2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of molecularly targeted therapy based on inhibition mechanism of vascular remodeling in pulmonary hypertension
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18K05993
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
日笠 喜朗 鳥取大学, 農学部, 教授 (30165071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野 好章 鳥取大学, 農学部, 教授 (00182593)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / チロシンキナーゼ阻害薬 / ホスホジエステラーゼ5阻害薬 / マシチニブ / タダラフィル / 右心肥大 / 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小動物の肺高血圧症(PH)における血管リモデリングの抑制を標的とした分子標的薬による治療法の確立を目的として、本年度ではモノクロタリン誘発性肺動脈性PHモデルラットを用い、PHにおける心臓と肺血管リモデリングおよびその関連因子に及ぼすチロシンキナーゼ阻害薬マシチニブ(Mas)とホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害薬タダラフィル(Tad)経口投与の影響を比較した。結果より、Mas 15、50 mg/kgは収縮期右心室圧(RVSP)、右室肥大指数および筋性肺細動脈を減少、非筋性肺細動脈を増加した。一方、Tadは収縮期右心室圧を低下し、筋性肺細動脈の内腔断面積を増加したが、非筋性肺細動脈を増加しなかった。Masは肺組織PDGFR-β、C-KIT、CXCR4、CXCL12、Raf-1遺伝子発現およびリン酸化ERK-1/2蛋白発現を抑制した。TadはPDGFR-βとC-KIT 遺伝子発現を抑制したが、CXCR4、CXCL12、Raf-1遺伝子発現およびリン酸化ERK-1/2蛋白発現を抑制しなかった。MasとTadはともに肺組織PDE5遺伝子発現を抑制し、環状グアノシン一リン酸濃度はMas 50 mg/kgとTad 10 mg/kgで同程度を示した。Masは分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路関連因子、CXCL12/CXCR4発現の阻害による肺血管リモデリング抑制とPDE5抑制による血管平滑筋弛緩の両方により右心負荷を軽減する一方、Tadは主にNO経路のPDE5阻害による血管弛緩作用により右心負荷を軽減することを示唆した。さらに、犬の慢性心不全により肺高血圧症を呈した症例に対して、チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブの低用量とPDE5阻害薬シルデナフィルの組合せによる治療効果を検討したところ、肺高血圧症に対する改善効果が認められ、両薬の併用投与の臨床的有用性を示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成31（令和元）年度の計画では、平成30年度に続いてPHラットモデルを用いて数種類の分子標的薬の肺血管リモデリング抑制効果および抑制機構を明らかにすると共に、肺血管および心筋リモデリング抑制とその関連因子、心不全マーカーおよび各種循環パラメータの動態に基づいた肺高血圧症治療に有効な分子標的薬のスクリーニングを継続することになっている。この目的に対して、チロシンキナーゼ阻害薬マシチニブとホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害薬タダラフィルの心臓と肺血管リモデリングおよびその関連因子、循環動態への影響を明らかにしたことは、当初の計画通りであり、順調に分子標的薬の有用性評価が進展している。さらに、犬の慢性心不全による肺高血圧症の臨床例に対するチロシンキナーゼ阻害薬治療の有効性評価についても順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成31（令和元）年度に実施した基礎的研究を継続すると共に、選択された有効な分子標的薬を慢性心不全に罹患している犬の肺高血圧症例に応用することにより、その新規治療薬の有効性と安全性について肺動脈圧を含む心機能全般から総合的に評価する。特に、犬の慢性心不全による肺高血圧症に対するチロシンキナーゼ阻害薬とホスホジエステラーゼ5阻害薬の併用効果については、新たな治療法の開発として優先的に検討を進める。
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