2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of molecularly targeted therapy based on inhibition mechanism of vascular remodeling in pulmonary hypertension
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18K05993
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
日笠 喜朗 鳥取大学, 農学部, 教授 (30165071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野 好章 鳥取大学, 農学部, 教授 (00182593)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / チロシンキナーゼ阻害薬 / ホスホジエステラーゼ5阻害薬 / 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路 / イマチニブ / シルデナフィル / マシチニブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では小動物の肺高血圧症(PH)における血管リモデリングの抑制を標的とした分子標的薬による治療法の確立を目的としている。昨年度の研究実績を踏まえ、本最終年度では、モノクロタリン誘発性PHモデルラットにおけるチロシンキナーゼ(TK)阻害薬イマチニブ(Ima)とマシチニブ(Mas)およびホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害薬シルデナフィル(Sil)とタダラフィル(Tad)の併用投与の効果を右心室肥大、右心室圧、肺血管リモデリング抑制および心筋BNP、肺組織中の受容体型チロシンキナーゼ関連因子、PDE5遺伝子発現の面から評価した。研究結果より、低用量ImaとSil併用投与は肺血管リモデリング関連因子(PDGFR-β、C-KIT、CXCL12、CXCR4、K-Ras、Raf-1、RhoA)mRNA発現量とPDE5 mRNA発現量を減少し、右心肥大と肺血管リモデリングの抑制、収縮期右心室圧の低下、BNP mRNA発現量の減少を示し、それぞれ単独投与より顕著なPH改善効果を示すことを明らかにした。これは併用投与による肺血管リモデリングに係わる分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路を主とするシグナル伝達抑制効果と血管拡張効果の増強に起因するものと考えられた。低用量MasとTadの併用投与についても上記と同様の傾向を示したが、肺血管リモデリング抑制とPH抑制は低用量ImaとSilの組合せ投与の方がより顕著であった。この結果に基づいて、犬慢性心不全に続発したPH症例に対して、低用量ImaとSilの組合せによる治療効果を検討したところ、PHに対する改善効果が認められ、TK阻害薬とPDE5阻害薬併用投与の臨床的有用性が示唆された。
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