Elucidation of a novel mechanism for regulation of signal transduction through Insulin receptor alternative splicing

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K06012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42030:Animal life science-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kataoka Naoyuki 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (60346062)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: インスリン受容体 / 選択的スプライシング / Rbfox2 / SRSF3 / ISE / ESE / シグナル伝達

Outline of Final Research Achievements

Insulin receptor (IR) pre-mRNA undergoes alternative splicing to produce two isoforms, IR-A and B. We prepared a splicing reporter that contains a portion of rat IR gene. We confirmed our reporter recapitulate endogenous IR splicing pattern in rat H4IIE cells, and deletion analyses identified a binding site for splicing regulator Rbfox. We further demonstrate that SRSF3 and Rbfox2 are required for IR-B type splicing in H4IIE cells. Finally, we found that amino acid depletion causes IR splicing change, indicating that amino acid has a novel role as a metabolic regulatory signal.

Free Research Field

RNA生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

インスリン受容体のアイソフォームの一つIR-AはIGF-IIにも結合し、がんの増殖を助ける役割があると考えられる。インスリン様活性は、その制御が崩れた場合、インスリン抵抗性や糖尿病、がんや低成長といった疾患となる。実際にアミノ酸バランスを変化させて餌を給餌したラット成体肝では、IR-A型が増えるのが観察されている。IR-B型を産生するための機構が明らかになったことで、アミノ酸飢餓によりIR-A型に変化する機構の糸口がつかめた。今後その機構を解明し、IR-A型に変化した肝臓でIR-B型へと戻す方法を探索することで、インスリン様活性の異常に起因するがんや糖尿病、脂肪肝の治療に貢献できる。