2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms and physiological function of amino acid endocytosis
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18K06018
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
渋谷 周作 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (20534473)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | mTORC1 / アミノ酸 / エンドサイトーシス / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
mTORC1はアミノ酸存在下で活性化され、細胞内の生合成を活性化させる主要な代謝シグナル複合体である。我々は以前の研究において、エンドサイトーシス阻害剤がmTORC1活性を抑制することを発見した。また、エンドサイトーシス阻害剤がS期細胞を増加させたことから、DNA複製の阻害が起こっている可能性が示唆された。エンドサイトーシス阻害剤ががん細胞に及ぼす影響をさらに詳細に調べたところ、様々な腫瘍由来細胞株において阻害剤による増殖抑制作用が確認された。上皮系腫瘍由来細胞株に比べて、造血系腫瘍由来細胞株において増殖抑制作用が顕著であった。また、mTORC1活性の抑制も確認された。細胞周期プロファイルを確認したところ、これらの腫瘍由来細胞株においては、エンドサイトーシス阻害剤はS期の増加だけではなく、アポトーシスを誘導することが確認された。非腫瘍由来細胞株においてはアポトーシスは認められなかったことから、エンドサイトーシス阻害剤のアポトーシス誘導作用は腫瘍特異的である可能性が示唆された。またエンドサイトーシス阻害剤によってDNAダメージ応答経路が活性化されていることが明らかとなった。上述のようにエンドサイトーシス阻害剤により、DNA複製阻害が起こっていることが推測されており、DNA複製阻害時の複製フォーク停止がDNAダメージ経路を活性化させていることが推測された。
一方、アミノ酸飢餓時にはエンドサイトーシス活性が増加することが報告されており、このことはアミノ酸飢餓時において細胞が必要なアミノ酸を確保するためのメカニズムであると考えられている。最終年度においては、この現象にエンドサイトーシス関連遺伝子であるダイナミンが関与することを、ノックアウト細胞を用いた実験により明らかにした。
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