2021 Fiscal Year Annual Research Report
Evaluation of physiologocal roles of USP2 in energy metabolism by using cell-specific knockout models
| Project/Area Number |
18K06035
|
|---|
| Research Institution | Rakuno Gakuen University |
|---|
Principal Investigator |
北村 浩 酪農学園大学, 獣医学群, 教授 (80312403)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 間脳視床下部 / 骨格筋 / USP2 / マクロファージ / GM-CSF / 精巣 / エネルギー代謝 / インスリン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
1)低血糖時に間脳視床下部で発現変動するUSPを網羅的に解析したところUSP2のみが有意に増加した。脳におけるUSP2の主要な発現細胞を探索したところ神経細胞や上衣細胞で強い発現がみられた。間脳視床下部においても腹内側核や室傍核、背内側核、弓状核などの神経細胞でUSP2の発現がみられた。
2)視床下部腹内側核にUSP2の選択的阻害剤を局所投与したところ、平常時にもかかわらず有意に血糖値が上昇した。この時、腹内側核の神経細胞ではミトコンドリアの呼吸鎖複合体の機能不全んに伴う活性酸素種の蓄積や細胞内ATP量の減少が認められた。結果、視床下部のAMPKのリン酸化が進み、交感神経系が活性化することで、肝臓のグリコーゲン分解が進むことが見出された。つまり視床下部のUSP2が全身の血糖調節に関与することを明らかにした。
3)USP2は精巣の後期精子細胞で高発現するが、精細管間質のマクロファージでも発現した。マクロファージ選択的Usp2欠損マウスでは精巣マクロファージの数やサブタイプの組成、精巣や精子の発生には影響がなかった。しかしながら、精子を凍結融解した後の運動性がUsp2欠損マウスでは著しく阻害され、ミトコンドリア機能異常が認められた。マクロファージ選択的Usp2欠損マウスの精巣マクロファージではGM-CSFの発現が低下していたが、このマウスの精巣に予めGM-CSFを添加すると凍結融解後の精子機能の異常は回復した。つまりマクロファージのUSP2は間接的に周囲の細胞のエネルギー状態を制御する分子であることが証明できた。
4)骨格筋選択的Usp2欠損マウスを作成し、長期高脂肪餌を給餌したところ、体重や摂餌量には明確な差は認められなかった。しかしながら、インスリンに対する応答性が変化した。つまりUSP2は発現細胞のエネルギー代謝を制御することが判明した。
|
