2023 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of physiological function of DYRK1A-WDR68 complex
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18K06131
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
宮田 愛彦 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (70209914)
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2018-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | DYRK1A / DCAF7/WDR68 / FAM53C / タンパク質キナーゼ / リン酸化プロテオーム解析 / シグナル伝達 / ダウン症候群 / 自閉症スペクトラム症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト21番クロモソームにあるDYRK1Aは脳神経系の発生・機能に重要なキナーゼで、トリソミー化によるその過剰発現はダウン症の主因である。また、DYRK1Aの機能不全は自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー型認知症(AD)、注意欠如多動性症候群(ADHD)、遺伝性精神遅滞症MRD7などの多彩な精神神経系の発達障害とも密接に関わる。従ってDYRK1Aの構造・機能・制御機構の解明は重要な課題である。当研究実施者は以前DYRK1Aの新たな結合タンパク質DCAF7/WDR68を同定した。DCAF7/WDR68はヒトから植物に至る広範な生物種でアミノ酸配列が高度に保存されたWD40リピートタンパク質である。DYRK1A-DCAF7/WDR68複合体に結合するタンパク質の網羅的リン酸化プロテオーム解析を行ない、新たにFAM53Cを同定した。FAM53Cは機能未知のタンパク質で、そのアミノ酸配列からは酵素機能が推測できず、天然変性構造をとると考えられる。FAM53CはDYRK1Aのキナーゼドメインに、DCAF7/WDR68はN末端ドメインに、それぞれ独立に結合してDYRK1Aを足場とする三者複合体が形成された。FAM53Cの結合によってDYRK1Aの自己リン酸化能およびDYRK1Aの生理的基質であるタウタンパク質に対するキナーゼ活性が低下した。また、FAM53Cの結合によりDYRK1Aは細胞質に留まり、生体内DYRK1Aの細胞内局在がFAM53Cにより規定されると考えられた。以上より、FAM53CはDYRK1Aを細胞質に不活性な状態でアンカーするDYRK1Aの抑制性制御因子であると解明された。また、DYRK1Aの認識サイト1つ・14-3-3の認識サイト2つを含むFAM53Cの9つのリン酸化部位を決定した。更に関連キナーゼDYRK1BもFAM53Cと結合することを明らかにした。
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| Remarks |
京都大学 大学院生命科学研究科 多細胞体構築学講座 シグナル伝達学分野 助教 宮田 愛彦
http://www.y-miyata.lif.kyoto-u.ac.jp/
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[Journal Article] MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) controls microglial inflammatory/type-I IFN responses via Brd4 and is involved in ALS2023
Author(s)
Perez-Cabello Jesus, Silvera-Carrasco Lucia, Franco Jaime, Capilla-Gonzalez Vivian, Armaos Alexandros, Gomez-Lima Maria, Garcia-G. Raquel, Yap Xin Wen, Leal-Lasarte Magdalena, Lall Deepti, Baloh Robert, Martinez Salvador, Miyata Yoshihiko, Tartaglia Gian, Sawarkar Ritwick, Garcia-D. Mario, Pozo David, Roodveldt Cintia
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 120
Pages: e2302143120
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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