2019 Fiscal Year Research-status Report
ヘパラン硫酸脱硫酸化酵素Sulfによるシナプス可塑性調節機構の解析
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18K06145
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
神村 圭亮 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 主席研究員 (30529524)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ヘパラン硫酸 / プロテオグリカン / シナプス可塑性 / ショウジョウバエ / 精神疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) はヘパラン硫酸 (HS) 糖鎖を有する糖タンパク質であり、HS 鎖を介して様々な分子と相互作用することで、多くの生物学的現象に関与する。HSPG がこの様な多彩な機能を示す一つの要因は、HSが多種類のHS修飾酵素によって修飾を受けるため、極めて多様な微細構造を持つためだと考えられている。一方、ヒトにおいて HSPG の異常が自閉症や統合失調症などの脳発達障害・精神疾患に深く関与することが報告されているが、その発症機序についてはよく分かっていない。本研究ではショウジョウバエを用い、シナプス可塑性における HSPG 及びその微細糖鎖構造の役割を調べる。特に、細胞外で唯一機能する HS 修飾酵素である Sulf の機能に注目し、「Sulf は、環境や神経活動によって局在や発現レベルが変化し、ヘパラン硫酸の糖鎖構造を変化させることで、シナプス可塑性を調節する。」という作業仮説を検証する。これまでの研究から、幼虫を飢餓状態に置くと、体内のオクトパミン (脊椎動物のノルアドレナリンに相当) レベルが上昇し、神経筋接合部におけるグルタミン酸作動性のシナプス終末の数と幼虫の移動速度が増加することが知られている。このような飢餓時に起こる変化において Sulf がどの様な役割を果たすのかを調べた。その結果、Sulfは飢餓時に起こるシナプス終末の数と幼虫の移動速度の増加に必要であり、またこのときシナプス前細胞で機能することが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞特異的に Sulf の機能をノックダウンした結果、飢餓時に観察されるシナプス終末の形成と移動速度の増加において、Sulf はシナプス前細胞において機能することが判明した。また Sulf がグルタミン酸受容体の局在を調節することが分かった。
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| Strategy for Future Research Activity |
Sulf が修飾するヘパラ硫酸プロテオグリカン (HSPG) のコアタンパク質を同定する。そのために、Sulf と HSPG の二重変異体を作製し、飢餓依存的シナプス形成と行動の変化を調べる。また Sulf が修飾する HSPG がシナプス前部と後部のどちらの細胞で機能するのかを調べることで Sulf の作用機序を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
2019年度は形態観察が中心であり、消耗品等を多く購入しなかった。 2020年度はトランスジェニックハエの作製、及びハエの購入・輸送費に使用する予定である。
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