2021 Fiscal Year Annual Research Report
Chromosomal cloning of FXS-related chromosomal fragile site including pathongenic CGG triplet repeat
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18K06183
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
中山 祐二 鳥取大学, 研究推進機構, 助教 (40432603)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脆弱X症候群 / トリプレットリピート / 人工染色体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脆弱X症候群（以下、FXS：Fragile X syndrome）は責任遺伝子が同定されている家族性の知的障害であり、特に自閉症スペクトラムとの関連が強いため、その病態・病因の解明は、神経変性疾患の機能解明ならびに治療の開発のためにも重要な位置付けにある。FXS責任遺伝子のFMR1の5’非翻訳（UTR）領域にCGGリピートが存在し、その長さがFXSの重症度と関わるため、FXSはトリプレットリピートに分類されている。CGGリピートは染色体脆弱部位の中心配列であり、正常から保因者への伸長、そして保因者の持つ100リピート程度のCGGリピートが母性伝播すると一気に200リピート以上にまで伸長する。この大規模な伸長には、FMR1遺伝子のプロモーターの高度メチル化が伴い、FMR1遺伝子の発現が抑制される。これらの一連の「CGGリピート動態」が本疾患の根本的病態でありながらも、それを正確に再現する実験系はまだ作成されていない。本研究では、CGGリピート動態を再現するためには、リピート領域だけでなく、その周辺の広いゲノム領域をまとめて染色体領域として扱う必要があると考え、染色体工学技術を適用した。具体的には、FXS保因者由来のヒトX染色体のクローニング、人工染色体の構築のために必要なヒトX染色体の改変、そしてCGGリピート配列をコアとするFXS脆弱部位の人工染色体への搭載、の３ステップに分けられ、現在第３ステップを進めている。構築された人工染色体は種々の細胞や動物に導入できるため、今後、人工染色体を完成させ、世界発のCGGリピート動態の完全再現モデルの構築により、FXSの病態解明につなげていく。また本研究は染色体工学を適用することで、もともと不安定な素地のあるヒト染色体脆弱部位を安定に操作することができることを示しており、他のトリプレットリピート病研究にも広く適用できる可能性がある。
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[Journal Article] A transchromosomic rat model with human chromosome 21 shows robust Down syndrome features2022
Author(s)
Kazuki Y, Gao FJ, Yamakawa M, Hirabayashi M, Kazuki K, Kajitani N, Miyagawa-Tomita S, Abe S, Sanbo M, Hara H, Kuniishi H, Ichisaka S, Hata Y, Koshima M, Takayama H, Takehara S, Nakayama Y, Hiratsuka M, Iida Y, Matsukura S, Noda N, Li Y, Moyer AJ, Cheng B, Singh N, Richtsmeier JT, Oshimura M, Reeves RH.
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Journal Title
The American Journal of Human Genetics
Volume: 109
Pages: 328～344
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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