2019 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of mechanisms of neurodegeneration by reversible regulation of mitochondrial dynamics
| Project/Area Number |
18K06203
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
石川 香 筑波大学, 生命環境系, 助教 (40734827)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア / MFN2 / Tet-off / ミトコンドリアダイナミクス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアの融合因子MFN2のドミナント・ネガティブ型変異体を神経細胞特異的に任意のタイミングで発現させることが可能なマウスを用い、解析を継続している。
この変異体を生後すぐから発現させると急性の神経変性が誘導され、短期間で致死的な影響が現れるが、成体になってから発現させると神経変性が緩徐に進行し、ヒトの認知症とよく似た学習・記憶能力の低下や運動機能低下といった病態が現れた。
これに加え、成体になってから一定期間（120日間）のみ発現させた場合の表現型を解析したところ、成体期以降継続的に発現させた場合に認められた病態の多くが抑制され、変態を発現させていない対照群とほとんど同等の結果となった評価項目も多く認められた。一方で、わずかながら、継続発現群で認められた病態からあまり回復の認められない項目もあった。
これらの結果は、ミトコンドリアの正常なダイナミクスが神経の機能にとって重要であることを改めて示すと同時に、一度異常となったミトコンドリアダイナミクスを正常に戻すことによって、予定された神経変性による病態の大部分を抑制できることを意味している。
アルツハイマー病などの神経変性疾患では、神経変性と並行して神経細胞内のミトコンドリアが断片化するといったミトコンドリアダイナミクスの異常が報告されている。ミトコンドリアダイナミクスの正常化に神経変性の抑制効果があるとすれば、本研究成果は神経変性疾患の進行を抑制するための手法として有効な模索になるかもしれない。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初、成体期以降一定期間のみ変異型MFN2を発現させたマウスの病態解析は2019年度～2020年度にかけて実施する予定でいたが、2019年度のうちにほぼ解析を終了し、投稿論文としてまとめている。現在、論文は投稿中であり、2020年度中の受理を目指している。
一方で、当該マウスから得たES細胞を用いたvitroでのメカニズム解析については、ES細胞からの再現性のよい分化系を立ち上げることに苦慮しており、当初の計画よりも評価が遅れている。
ただ、研究計画におけるもっとも大きな柱はマウス個体を用いた病態解析であるため、全体として、おおむね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
まずは投稿中の論文の受理を目指し、査読によって指摘されると想定される点とうについての追加実験を重点的に実施する。
ES細胞を用いた評価系についても取り組みを加速させたい。
|
