2018 Fiscal Year Research-status Report
p53とAMPKが織りなす多階層的ながん抑制システムの統合解析
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18K06206
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
宮本 崇史 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50740346)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | AMPK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、転写因子p53による代謝制御が、がんを抑制する上で重要な役割を担っていることが明らかにされている。このp53による代謝制御を介したがん抑制メカニズムでは、がん治療上の標的分子の1つである5’-AMP-activated protein kinase (AMPK)の時空間的な活性制御を適切にコントロールする必要がある。しかし、p53がどういったストレス情報に対して、約20あるp53標的代謝関連遺伝子の内、どの代謝関連遺伝子の発現を同時に調節するのか、そして様々な代謝関連遺伝子の協奏的発現調節によって創り出される「細胞内の栄養環境の変化」という情報が、AMPKの活性レベルを時空間的にどのように変化させていくのかは十分に理解されていない。またAMPK活性レベルの細胞内における時空間的な変化がp53からのインプットによってどのように変化するのかについても十分に明らかにされていない。
本年度はAMPKの活性レベルを時空間的に評価可能にするために、AMPK特異的なgenetically-encoded FRET-based biosensorをオルガネラ膜上に発現させ、それをモニタリングするための技術開発を進めた。その結果、これまでと比べてはるかに空間分解能の高い活性評価システムを確立することに成功した。またその結果、ミトコンドリア膜上において、AMPKの活性レベルは不均一であることも明らかにした。これは従来、細胞質に面しているミトコンドリア膜上は細胞質にあるAMPKによって均一に活性化される可能性が指摘されていたが、そうではなく、同一膜上において活性レベルが厳密に制御されていることを示す新しい解釈を提供するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究において重要となるAMPKの活性レベルを時空間的に評価できるシステムの確立に成功しているため、おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はAMPKの活性レベルを時空間的に評価する技術をさらに進めると共に、p53による代謝制御がAMPKの時空間的な活性ダイナミクスをどのように変化させるのかを詳細に検討する予定である。
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