2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of neurite self-avoidance
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18K06207
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
木瀬 孔明 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任准教授 (70769611)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 樹状突起 / 軸索 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳神経系では、軸索と樹状突起に複雑な分岐パターンを持った神経細胞が機能的な神経回路を正しく構築している。正しい分岐パターンを形成するためには、神経細胞それぞれが自己と非自己を識別し、自己の突起間でのみ反発作用を引き起こす、自己交叉忌避と呼ばれる原理が必須である。自己交叉忌避には細胞認識分子Dscamが必要であり、Dscamによる自己の認識機構は詳細に明らかにされている。一方でDscamが自己を認識した後に自己の突起間で反発作用を生み出す分子機構は全く明らかにされていない。これまでに、軸索と樹状突起の分岐形成に必要な遺伝子を網羅的に探索した結果、Dscamと相互作用する分子を含めた、複数の新規遺伝子を同定することに成功している。
本年度は、軸索分岐形成に必要な遺伝子を探索する過程で発見した、軸索の伸長と維持に必要なリン酸化酵素Wnkの機能解析の論文を仕上げ、Neuron誌に発表した。Wnkは、軸索の維持に必要であることが知られているNmnatと協調して軸索の分岐形成に寄与することが分かった。その機構としては、軸索を不安定化するD-SarmとAxedの働きを抑制することも遺伝学的解析から明らかになった。さらにWnkは軸索が一度形成されたあとの維持にも必要であることが分かった。このWnkの機能は、ショウジョウバエでも、マウスでも保存されていた。これらの結果は、分岐形成パターンには軸索や樹状突起に分岐を形成する機構とDscamとが協調していることを強く示唆している。
また、将来的にDscam-Dscam相互作用をより生理的な条件で可視化するために、クライオ電子顕微鏡の実験系を立ち上げた。その過程で、樹状突起の神経発火パターン形成に必須なKv4電位依存性カリウムチャネルとその制御サブユニットとの複合体構造を解明した。その結果制御サブユニットによるKv4チャネルのゲート開閉の制御機構を明らかにし、Nature誌に発表した。
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[Journal Article] Axon morphogenesis and maintenance require an evolutionary conserved safeguard function of Wnk kinases antagonizing Sarm and Axed2021
Author(s)
Izadifar A, Courchet J, Virga DM, Verreet T, Hamilton S, Ayaz D, Misbaer A, Vandenbogaerde S, Monteiro L, Petrovic M, Sachse S, Yan B, Erfurth ML, Dascenco D, Kise Y, Yan J, Edwards-Faret G, Lewis T, Polleux F, Schmucker D.
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Journal Title
Neuron
Volume: 109
Pages: 2864-2883
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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