2018 Fiscal Year Research-status Report
WNK-Wntシグナルによる神経分化制御機構の解明
| Project/Area Number |
18K06208
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | WNK / GSK3β / Sgg / Lhx8 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は高血圧症PHAII原因遺伝子WNKの解析から生体内においてWNK→SPAK/OSR1→共輸送体というシグナル伝達経路が腎臓における血圧調整に関与することを示してきた。一方、WNK1は遺伝性知覚ニューロパチー（HSANII）の原因遺伝子でもあり、このWNKの神経系における機能を解明するため、解析を進めた。これまでに周辺因子を探索し、結合因子としてGSK3βを単離し、ショウジョウバエを用いた遺伝学的解析を進めた。
その結果、ショウジョウバエの翅において、WNKの異所発現により、異所的な翅脈が形成され、sgg（GSK3βのショウジョウバエ相同遺伝子）変異体により、この異所的な翅脈形成が抑制された。さらに、WNK変異体により、ショウジョウバエの腹部では形態形成不全が起こった。Sggの異所発現により、不完全ながらも形成不全が抑制され、腹部が形成された。以上のことから、SggがWNKシグナル伝達経路の新規下流因子として機能することが明らかになった。一方、WNK1の発現により活性化したLhx8の発現が、GSK3βのノックダウンにより抑制されたが、GSK3βの発現によるLhx8の活性化は、WNKのノックダウンでは抑制できなかった。さらに、OSR1においても、WNKと同様の結果が得られたことから、ほ乳類でもGSK3βがWNKシグナル伝達経路の下流因子として機能し、Lhx8の発現に関与することが明らかになった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Wntシグナルにおける重要分子であるGSK3βとの関係を明らかにできたこと、また、神経分化に関与する転写因子Lhx8との関係も明らかになり、今後の解析を進めることにより。これらのシグナル系の詳細な分子機構も明らかにできると思われる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
培養細胞系を用いた神経分化に関する解析を進める一方でβ-cateninとの関係についても解析が進んでいることから、これらを合わせたシグナルクロストークの仕組みを重点的に進め、WNK遺伝子の神経分化における役割を明らかにしていく。
|
