2020 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of neural differentiation in Wnt signaling by WNK.
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18K06208
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | WNK / Wntシグナル / 神経分化 / β-catenin / GID complex |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は高血圧症PHAII原因遺伝子WNKの解析から生体内において、WNK→SPAK/OSR1→共輸送体というシグナル伝達経路が腎臓における血圧調整に関与することを示してきた。一方、WNK1は遺伝性知覚ニューロパチー（HSANII）の原因遺伝子でもあり、このWNKの神経系における機能を解明するため、解析を進め、昨年度までに周辺因子としてGSK3βを単離し、ショウジョウバエを用いた遺伝学的解析を進め、SggがWNKシグナル伝達経路の新規下流因子として機能すること、ほ乳類でもGSK3βがWNKシグナル伝達経路の下流因子として機能し、Lhx8の発現に関与することを明らかにし、WNKシグナルの神経分化への関与及びその制御機構を示した。さらにWNKの存在がβ-cateninタンパクの安定性に関与する可能性を示した。
2020年度はこのWNKによるWntシグナル制御機構の解析を進め、GIDを構成するE3リガーゼMAEA及びRMND5Aをノックダウンしたところ、WNK1/4のノックダウンによるβ-cateninの分解が抑制されること、WNKがMAEAと結合することが示され、WNKがMAEAとβ-cateninの結合を阻害することでGIDによる分解を抑制することを明らかにした。さらにWntシグナルに対するWNK阻害剤の効果を調べたところ、β-cateninのユビキチン化と分解を誘導し、Wnt標的遺伝子の発現を抑制すること、WNK阻害剤は毒性が低く、β-cateninの分解を介して効率的に大腸がんの形成を抑制することがわかった。
なお、このWNKによるWntシグナル制御機構に関する研究内容は本年度、国際科学誌Communications Biologyに掲載することができた。
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