2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of ER stress-induced newly synthesized protein degradation
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18K06222
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
門脇 寿枝 宮崎大学, 医学部, 助教 (40568200)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / タンパク質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内の全タンパク質の約1/3は小胞体を通過して合成されることが知られている。しかし、様々な環境要因や遺伝子変異などにより小胞体内では折畳み異常の不良タンパク質が蓄積する。細胞は、このような小胞体ストレス状況に対抗するため、小胞体シャぺロンによるリフォールディングや小胞体関連分解(ERAD)を 介し不良タンパク質の蓄積を軽減する。また一方で翻訳抑制やmRNA分解を介して小胞体へさらなるタンパク質が輸送されることを防ぐ。近年、新たな小胞体負荷を避ける機構として、小胞体の予防的品質管理(ER stress-induced pre-emptive quality control: ERpQC)が報告された。ERpQCは、小胞体に挿入されるべきシグナル配列を持つタンパク質を細胞質で翻訳し直接分解する機構であるが、そのメカニズムは不明な点が多く残されている。本研究では、ERpQCの分子機構ならびに生理的意義と、その破綻による疾患の病態機構を解明することを目指した。前年度までの研究により、ストレス時にERpQCの調節を行う分子を特定することができた。最終年度では、同定された分子が小胞体ストレス依存的にERpQC基質の翻訳を負に制御することが分かり、その分子機構についての解析を進めた。さらに、その分子によるERpQCの調節が破綻すると、細胞質側に異常なタンパク質凝集体が蓄積し、細胞質のプロテオスタシスが異常となり、様々な分解系が亢進することが明らかとなった。本研究成果は、タンパク質合成の盛んな膵臓や、肝臓といった組織での小胞体への負荷を軽減するシステムの分子機構の解明に繋がり、小胞体の恒常性の破綻が原因となる疾患への治療標的になることが期待される。
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