2019 Fiscal Year Research-status Report
神経活動依存的な転写因子Npas4が脳梗塞から脳を守るメカニズムの解明
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18K06465
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
高橋 弘雄 香川大学, 医学部, 助教 (20390685)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脳梗塞 / Npas4 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳血管疾患は、本邦の死因の４位となる発生頻度の高い疾患である。その多くを占める脳梗塞について、発症後の脳内の変化を研究することは、効果的な治療法の開発のために、極めて重要である。そこで本研究は、脳梗塞による神経回路の破綻を防ぐ内在性の分子メカニズムを解析する。
これまでに本研究代表者らは、健常な脳において、神経活動依存的にニューロンの発達を促進する分子メカニズムの研究を行った。興味深いことに、健常な脳で、ニューロンの発達を促進する転写因子Npas4は、脳梗塞後の大脳皮質では、梗塞巣の拡大を防ぎ、予後の運動機能を保つ役割を果たす。そこで本研究は、脳梗塞の際にNpas4がニューロンの生存を促進するメカニズムの解明を目指す。内在性の脳を守る分子基盤を明らかとして、新たな治療法に繋がる知見を得る。
本年度は、脳梗塞モデルマウスにおいて、Npas4や関連遺伝子の機能を解析した。野生型マウスと比較して、Npas4欠損マウスでは脳梗塞後の梗塞巣の拡大が見られ、Npas4欠損マウスにアデノ随伴ウイルスを用いてNpas4の発現を一過性に戻してやると梗塞巣の拡大が防げることを見出した。また、初代培養ニューロンを用いた解析から、虚血に伴うCa2+流入によりNpas4の発現が誘導され、Npas4は過剰なCa2+流入を抑えるネガティブレキュレーターとして働いていることが明らかとなった。今後、Npas4が虚血時のニューロンの生存を促進する分子メカニズムについて、初代培養ニューロンや、脳梗塞モデルマウスを用いて、さらに詳細に検討していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究から、虚血に伴うCa2+流入によってNpas4の発現が誘導され、Npas4は過剰なCa2+流入を防ぐネガティブレキュレーターとして働いていることが明らかとなった。本年度の研究成果により、脳梗塞の発症の際に、Npas4が脳を守るメカニズムの一端が明らかになった点は、大きな成果であると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、Npas4が虚血時のニューロンの生存を促進する分子メカニズムについて、初代培養ニューロンや、脳梗塞モデルマウスを用いて、さらに詳細に検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
アデノ随伴ウイルスの作製や、マウスを用いた実験に関して、予定よりも順調に成果が得られため、消耗品等の使用額が当初の予定より減少し、次年度使用額が生じた。生じた次年度使用額に関しては、本年度に主に物品費として使用予定である。
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