2020 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of synapse plasticity by stimulation-dependent dephosphorylation and translocation of PSD-Zip70
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18K06466
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
真柳 平 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 講師 (20432544)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 憲治 岩手医科大学, その他, 学長 (20112047)
木村 眞吾 岩手医科大学, 医学部, 准教授 (30214878)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | シナプス可塑性 / タンパク質局在変化 / リン酸化・脱リン酸化 / グルタミン酸 / PSD-Zip70 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経細胞内でシナプスタンパク質PSD-Zip70がグルタミン酸刺激依存的に局在を変化させることを見出し、その制御機構と生理的役割について解析を進めた。蛍光タンパク質融合PSD-Zip70を用いた詳細な経時的な局在変化観察、細胞内構造のマーカータンパク質との免疫組織学的染色および細胞分画法を用いて関連タンパク質との共局在性について解析を進めた。結果としてシナプス後部細胞膜直下に存在していたPSD-Zip70の一部はグルタミン酸刺激によって速やかに初期エンドソームへと移行し、相互作用タンパク質と解離することが分かった。生化学的な解析によってNMDA型グルタミン酸受容体からのCa2+イオン流入はPSD-Zip70の脱リン酸化を引き起こし、新たに同定した脂質結合シャペロンタンパク質Unc119との結合状態が変化することによってPSD-Zip70の局在変化が誘導されることを明らかにした。
さらにPSD-Zip70KOマウスの海馬スライスを用いた電気生理学実験によりシナプス可塑性に対する影響を解析し、LTD(長期抑制)に異常が生じることを見出した。PSD-Zip70はシナプス後部でSPARおよびPDZ-GEF1・2と複合体を形成し、Rap2の活性を制御している。グルタミン酸刺激はPSD-Zip70を脱リン酸化することでシナプス後部のSPAR/PDZ-GEF1・2から解離させ、一過的なRap2活性化を引き起こす。活性化されたRap2はAMPA型グルタミン酸受容体の内在化を誘導し、シナプス後部応答性の低下を引き起こすことを明らかにした。PSD-Zip70の機能異常は不安亢進や作業機記憶、認知機能の低下の原因となることから、刺激依存的なシナプス応答性制御の異常が高次脳機能の障害につながる原因の一端を明らかにする成果が得られた。
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