2020 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of Abeta secretion and protective mechanisms by Golgi stress responsive factor Syx5 and chemical compound in neuronal cells
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18K06468
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
須賀 圭 杏林大学, 医学部, 講師 (30306675)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 幸子 杏林大学, 医学部, 講師 (70434719)
丑丸 真 杏林大学, 医学部, 教授 (40265765)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / Aベータペプチド / ゴルジストレス / SNARE / Syx5 / 神経細胞保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究により、Syx5はゴルジストレス応答性をも有し、Syx5タンパク質の新規合成を促進し、Aベータ量比の変化をもたらすことを明らかにした。また、ゴルジストレス負荷に伴うCaspase3の活性化を、タイムラプスイメージングを用いて解析した。それにより、ゴルジストレスの長期誘発はCaspase3の活性化によって引き起こされるアポトーシスを誘導することが明らかになった。またゴルジストレス負荷によるCaspase3の活性化に対するケミカルシャペロンPBAの効果を検討した。PBAはMonensinによるCaspase3の活性化を有意に抑制することができた。また作用機序の異なる誘導剤による効果も検討した。ERストレス負荷に用いたBrefeldinAと類似した機構によりゴルジストレスを誘導するGolgicideA(GCA)もCaspase3の活性化を引き起こしたが、機序が異なる誘導剤Exo2では活性化が見られなかった。Exo2はSyx5の転写調節による発現上昇を起こさなかったので、それらストレス応答の制御機構のシグナル伝達経路が異なると考えられた。PBAはGCAによるCaspase3の活性化に対しても有意に抑制することができたので、GCAなど種々のゴルジストレス負荷に伴うAベータの産生量に対するPBAの効果を調べた。Aベータ４０とAベータ４２の生成比について検討すると、どのゴルジストレス負荷によっても、両種のAベータの分泌抑制をきたした。細胞内残留および細胞外に分泌されたトータルのAベータ量は減少したが、Aベータ４２の比は増加した。トータルの量に対しては顕著な効果は見られなかったが、PBAは細胞外に分泌されるAベータ４２の量を抑制する傾向が見られた。
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