2018 Fiscal Year Research-status Report
自閉症早期にみられる領域特異的な大脳新皮質肥大のメカニズムの解明
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18K06477
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
川口 大地 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (70549518)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 発生・分化 / 自閉症 / 大脳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症の原因は未だ多くは解明されていない。これまで同定されている自閉症リスク遺伝子も、主要な因子でも1-2%程度の患者を説明するに過ぎず、その症状を広範に説明する異常は明らかになっていない。最近、多くの自閉症児について脳の局所における肥大が起こることが示された。しかしながら（１）脳の局所肥大が自閉症症状の原因なのか、（２）局所肥大を起こすメカニズムは何か、については不明であった。
私は、脳が肥大する遺伝子変異マウスを利用して、肥大領域にいかなる構造的変化が起きているか、その結果いかなる神経回路が異常になっているか、脳肥大には如何なる分子メカニズムが関与しているのかについて検討している。これにより、脳肥大がいかにして自閉症様行動を引き起こすのかについて原因を探ることを目指している。
具体的にはまず、肥大領域においてニューロンサブタイプマーカー等を用いてどのような細胞種が増加しているのかを解析した。その結果、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの構成比に異常が見られる可能性が示唆された。次に、生後の脳肥大は胎生早期の異常に起因するという可能性が考えられたため、胎生早期にどのような遺伝子発現の異常が起きているのかについて検討した。遺伝子変異マウスを用いた網羅的遺伝子発現解析の結果、予備的ではあるが、肥大に関与しうる遺伝子に発現変動が見られた。今後は、この遺伝子変動に注目して、肥大に関与しうるメカニズムを同定する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、脳が肥大する遺伝子変異マウスを利用して、肥大領域にいかなる構造的変化が起きているのか、脳肥大はどのような遺伝子発現の変化に起因しているのかに注目して解析を行った。その結果、新たな知見として、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの構成比に異常が見られる可能性、肥大に関与しうる遺伝子に発現変動が見られる可能性が示唆された。次年度は、肥大に関与しうる細胞種の検討、分子メカニズムの検討を引き続き行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果から、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの構成比に異常が見られる可能性が示唆された。そこで、実際に神経活動に異常が見られるのかについて、電気生理学的手法を用いて活動の測定を行う。
また、胎生早期に発現変動する遺伝子が脳肥大や自閉症行動の発現に寄与しているのかを検討するため、子宮内電気穿孔法を用いた遺伝子発現操作実験を行う。
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