2019 Fiscal Year Research-status Report
多発性硬化症モデルマウスにおける小胞体ストレス応答因子ATF6betaの重要性
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18K06500
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脱髄疾患 / 小胞体ストレス / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RT-qPCR及びin situ hybridization、ウエスタンブロットの結果から、ATF6betaは中枢神経系では主に神経細胞に発現していること、小胞体ストレスによりATF6betaの発現、及び活性が増加することが確認された。そこで、野生型及びATF6beta KOマウス由来培養神経細胞を用いて、小胞体ストレス下で起こる細胞死について比較した。細胞死を検出するPI染色、アポトーシスを検出する活性型caspase3に対する免疫細胞化学などを行った結果、ツニカマイシン、またはタプシガルギン誘導性の神経細胞死の割合が後者で増強していることが明らかになった。更に、そのメカニズムについて解析した結果、ATF6betaが細胞内のCa恒常性維持に関わり、小胞体ストレス由来の細胞死を抑制している可能性が示唆された。次に、ATF6betaの神経保護作用をマウス個体レベルで確認するため、カイニン誘導性海馬神経細胞死モデルを作製した。具体的には、カイニン酸を野生型、及びATF6beta KOマウスの脳内に注入し、その後1日、及び3日の段階で還流固定を行い、更に脳凍結切片を作製した。ニッスル染色、活性型caspase3に対する免疫組織化学などを行った結果、同モデルにおいて認められる海馬（CA3領域）神経細胞死が、やはりATF6beta KOマウスで増強していることが明らかになった。また、そのメカニズムについても、ATF6betaが細胞内のCa恒常性維持に関わり、カイニン酸による神経過活動を抑制することでその後起こる神経細胞死を防いでいることが示唆された。それらのこれらのことから、ATF6betaは小胞体ストレスが関連する脱髄疾患モデルにおいても、少なくとも一部は神経保護作用によりその症状を改善している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでATF6beta KOマウス、及び同マウス由来培養神経細胞を用いた解析が予定通り実施され、ATF6betaが小胞体ストレスに対して神経保護作用を示すこと、更にそのメカニズムについて明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、ATF6betaがいかにして神経およびオリゴデンドロサイトに対して保護作用を示すかについて、直接オリゴデンドロサイトを障害するクプリゾン誘導性脱髄モデルなどを用いて検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
計画的に執行した結果、端数が生じた。次年度、有効に使用する予定である。
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[Journal Article] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior.2019
Author(s)
.Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
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Journal Title
Cells.
Volume: 9(1)
Pages: 62
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Neuroprotective Effects of Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-products in Brain Ischemia2019
Author(s)
Yu Shimizu, Ai Harashima, Seiichi Munesue, Masahiro Oishi, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori, Yasuko Kitao, Hiroshi Yamamoto, Nontaphat Leerach, Mitsutoshi Nakada, Yasuhiko Yamamoto, Yasuhiko Hayashi
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Journal Title
Aging and Disease
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination.2019
Author(s)
Roboon J, Hattori T, Ishii H, Takarada-Iemata M, Le TM, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Sugawara A, Okamoto H, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
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Journal Title
Front Cell Neurosci.
Volume: 13
Pages: 258
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D2019
Author(s)
Tsuchiya K Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 10(1)
Pages: 2091
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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