2021 Fiscal Year Annual Research Report
Suppression of protein aggregate formation in ALS and other neurodegenerative disease models
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18K06507
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
渡部 和彦 杏林大学, 保健学部, 教授 (30240477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 麻喜子 杏林大学, 保健学部, 講師 (00276205)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 運動ニューロン / TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 蛋白質凝集体 / 組換えウイルス / プロテアソーム / HSF1 / Praja1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンの選択的な変性脱落により死に至る最も過酷な神経変性疾患であり，ニューロン，グリアにリン酸化TDP-43蛋白を含む細胞質凝集体が出現する．我々はこれまで，ヒト正常TDP-43とそのC末断片を発現する組換えアデノウイルスをプロテアソーム阻害条件下で培養ニューロンや成体ラット・マウス運動ニューロンに感染発現させると，リン酸化TDP-43を含む不溶性の細胞質粗大凝集体が高率に形成されることを報告した．さらに，培養タイムラプス解析により，正常およびC末断片DsRed/TDP-43組換えアデノウイルスをニューロンに感染発現させプロテアソーム阻害剤MG-132を負荷すると，DsRed陽性TDP-43凝集体が細胞質に徐々に充満し，細胞膜の破綻とともに細胞死に至り，残存した不溶性凝集体が放出される像を観察した．この凝集体はリン酸化TDP-43を含む不溶性の顆粒状構造物からなり，隣接する細胞に取り込まれ，時間とともに細胞質で増大し，凝集シードとして機能することを確認した．一方，この細胞質TDP-43凝集体形成はheat shock transcription factor 1 (HSF1)発現ウイルスの共感染により顕著に抑制されることを見出した．そこでDNAマイクロアレイ解析によりHSF1の下流分子を探索したところ，Praja 1 (PJA1) E3ユビキチンリガーゼに顕著なTDP-43凝集体形成抑制効果を認めた．さらに，PJA1はTDP-43のほかにFUS, SOD1, a-synuclein, ataxin 3, huntingtinにも結合し凝集体形成を抑制することがわかった．すなわちPJA1は神経変性疾患全般の治療に関わる極めて重要なターゲット分子のひとつであると考えられた．
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Research Products
(5 results)
