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2019 Fiscal Year Research-status Report

CRMPをターゲットとした神経損傷・神経変性疾患治療戦略開発

Research Project

Project/Area Number 18K06511
Research InstitutionWaseda University

Principal Investigator

大島 登志男  早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords神経再生 / リン酸化
Outline of Annual Research Achievements

神経疾患の治療が困難である大きな理由は、神経系の乏しい再生能力にある。それは、神経再生を妨げる機構の存在に原因あり、その細胞内のシグナルに関連した因子としてCRMPが注目されている。本研究では、CRMPをターゲットとした神経変性疾患治療法開発に向けて、ヒトの病態に近いモデルマウスを用いて、CRMPの遺伝子変異の効果及びLKEなどの薬剤の効果を明らかにすることを目的とする。神経損傷のモデルとしては、脊髄損傷と視神経損傷、神経変性疾患としてはパーキンソン病を取り上げた。MPTP-induced パーキンソン病モデルにおいて、CRMP4KOでドーパミン神経細胞死が抑制されることを見出し報告した(Tonouchiら J Neurochem. 2016)が、MPTP-induced パーキンソン病モデルに比べよりヒト疾患病態に近いalpha-synuclein過剰発現によるマウスモデルを用いて検証する。alpha-synuclein過剰発現 (alpha-synuclein Tg) マウスとCRMP4KOと交配し、alpha-synuclein Tgマウスとalpha-synuclein Tg; CRMP4KOマウスの病態進行を比較することにより、CRMP4欠損のパーキンソン病態への効果を評価する。脊髄損傷と視神経損傷に関しては、野生型とCRMP変異マウスへの損傷からの回復を比較して、神経損傷からの神経再生に関するCRMPの役割を明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、alpha-synuclein Tgマウスを導入し、病態進行を組織学的、生化学的、行動学的方法により解析し、先行研究と比較した。また、alpha-synuclein TgマウスとCRMP4KOマウスの交配を行ない、alpha-synuclein Tg; CRMP4KOマウスの作成を開始した。また、視神経損傷に関して、野生型とCRMP変異マウスへの損傷からの回復を比較した。CRMP変異マウスとしては、CRMP2のSer522をAlaに置換したCRMP2KIマウスを用いて、神経損傷後の神経変性と神経再生に対するCRMP2のリン酸化抑制の効果を検討した。CRMP2KIマウスにおいては、Cdk5によるS522のリン酸化に加え、GSK3betaによるT518, T514, T509のリン酸化も起こらない。CRMP2KIマウスのおいては、視神経損傷後の視神経変性が抑制されること(Kinoshita et al., 2019)、視神経再生が促進されることを(Kondo et al., 2019)を見出して、論文発表を行なった。特に、後者の研究成果はプレスリリースを行なった。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度は令和1年度に導入したパーキンソン病モデルであるalpha-synuclein Tgマウスに対するCRMP4欠損の影響を検討する。具体的には、alpha-synuclein Tgとalpha-synuclein Tg; CRMP4KOマウスの病態進行を、組織学的、生化学的、行動学的手法により比較解析して、研究成果を学会活動や学術論文等を通じて公開する。

Causes of Carryover

翌年度分と合わせて、試薬などの消耗品として使用する。

  • Research Products

    (2 results)

All 2019

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] Genetic inhibition of CRMP2 phosphorylation delays Wallerian degeneration after optic nerve injury2019

    • Author(s)
      Kinoshita Y, Kondo S, Takahashi K, Nagai J, Wakatsuki S, Araki T, Goshima Y, Ohshima T
    • Journal Title

      BBRC

      Volume: 514 Pages: 1037-1039

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.05.060

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic inhibition of CRMP2 phosphorylation at serine 522 promotes axonal regeneration after optic nerve injury2019

    • Author(s)
      Kondo S, Takahashi K, Kinoshita Y, Nagai J, Wakatsuki S, Araki T, Goshima Y, Ohshima T
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 9 Pages: 7188

    • DOI

      10.1038/s41598-019-43658-w

    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2021-01-27  

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