2019 Fiscal Year Research-status Report
Hippocampus-synthesized brain steroids rapidly modulate neuronal synapses and memory
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18K06526
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
川戸 佳 帝京大学, 薬学部, 特任教授 (50169736)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経内分泌学 / 神経ステロイド / 海馬 / シナプス / 記憶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海馬スライスの神経シナプスを超解像共焦点顕微鏡で３次元像を解析することで、性ホルモンによる神経スパインの急性的non-genomicな増減の解析を行った。海馬スライスのCA1領域（空間記憶にかかわる）のグルタミン酸神経において、男性ホルモンであるテストステロン(T)ジヒドロテストステロン(DHT) と強い女性ホルモンエストラジオール(E2) やプロゲステロン(PROG) の２時間短期作用を詳しく調べた。（１）「 T, DHTやE2, PROGが、神経スパイン内にある男性ホルモン受容体ARや女性ホルモン受容体ER, PRに結合 → （シナプス可塑性を制御する）蛋白キナーゼであるLIMK, MAPK, PKA, PKC のリン酸化→アクチン制御蛋白のリン酸化→ アクチン重合→ スパインが増加する」機構が、40分でも起こることを見出した。これは、ステロイドのスライスへの浸透時間20分を考慮すると、早い作用として限度であると思われる。（２）ステロイド以外の代表的な神経シナプスのモジュレータ―の場合でも、蛋白キナーゼを駆動してシナプス可塑性をモジュレートしているかは重要な問題で、この実験を海馬スライスで2時間cGMP を増加させてスパインを増加させる系で行った。興味深いことにこの系ではLIMKやMAPKが働いていなかった。つまり、ステロイドホルモン作用系とは全く異なる信号系が働いていることがわかった。（３）2017年度から企画したイタリアとの電気生理学の共同研究として、Perugia Univ. のProf. Tozzi, Prof. Pettorossi グループと一緒に書いた論文が Frontier Neuroscience に掲載された。グルタミン酸神経の1細胞内で E2が長期増強LTPを成立させ、DHTがLTPを抑制するという素晴らしい結果を証明できた。女性ホルモンと男性ホルモンが正反対の効果を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（理由）2018, 2019年度で目標とした、男性ホルモンや女性ホルモン、更にストレスホルモンが、短時間で海馬の神経シナプスを増加させるメカニズムが代表的な蛋白キナーゼを含んでいるということを解明し、これらを論文にまとめて投稿して、有力な雑誌に論文が掲載出来た。2018年には有名な北米神科学会議に、米国の複数の教授と一緒に集団ポスターセッションを開催して、この分野の先端の問題を研究指導者が直接に議論できた。更に、ステロイドホルモン以外の代表的神経シナプスモジュレータが典型的な蛋白キナーゼを信号系に含んでいないことも見出したのは、予想外であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
基本的に交付請求書に書いた研究計画どおりに進めてゆく方針である。
追加の研究として、cGMPなどの神経シナプス・モジュレータは重要な蛋白キナーゼ, PKA, PKCも作用系に含んでいないかどうかも探る。これらの研究から、性ステロイドホルモンが短時間で神経シナプスを増加させるメカニズムの特徴を描く。
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| Causes of Carryover |
研究の遂行上で、消耗品の神経生理に使用する高額な蛋白キナーゼ阻害薬の料金が、予想より少なくて済んだので、初期の申請費より48万円程度少なくて済んだのが理由である。実験自体は失敗が少なくて、予想通り進んだ。2020年度は高額な阻害薬も購入予定で、全て使用できる。
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