2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism for the propagation and clearance of tau and alpha-synuclein proteins in neurodegenerative disease
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18K06542
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
田桑 弘之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (40508347)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 2光子顕微鏡 / ミクログリア / マクロファージ / 脳内クリアランス / タウ / 認知症 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症は、タウやβアミロイドなどの病原性蛋白質が神経細胞内外に蓄積することが引き金となり神経細胞死が生じ、それが過剰となる事で著しい脳萎縮を引き起こすと考えられている。近年の研究では、この病原性蛋白質は脳内に蓄積されるだけでなく、脳外へと排出されることが報告されているが（Glymphatic system等）、未だ不明な点は多い。我々は、タウ凝集体に特異的に結合するトレーサーであるPM-PBB3を2光子顕微鏡による生体イメージング技術に応用することで、生きた動物の脳内のタウ凝集体の動態を可視化する実験系を構築した。本研究では、それを用いてタウ凝集体の蓄積及び脳外排出メカニズムを明らかにするための研究を推進した。昨年度までに、異常タウを過剰発現する遺伝子改変モデルマウスを用いて脳神経細胞内部に異常タウが蓄積する過程及び、蛍光標識されたミクログリアがタウ凝集体を有する神経細胞を貪食して消失させることを上記の生体脳イメージング技術により明らかにした。本年度は、ミクログリアに貪食された神経細胞（断片）の動態をさらに追跡的に観察することで、貪食後の神経細胞断片が脳実質外へと排出される様子が明らかになってきた。この時のミクログリアは、足突起を脳表方向に伸長させて棒状になり、その進展した足突起内部を介して貪食した神経細胞を脳表方向に輸送し、最終的に脳実質外の脳脊髄液に放出する。このような棒状ミクログリアは、神経細胞にタウ凝集体が蓄積して細胞死が生じている月齢に多く出現しており、脳萎縮の主要な役割を持つことが示唆される。
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