2018 Fiscal Year Research-status Report
六配位フッ化硫黄構造を有する新規化合物の創製と核内受容体リガンドへの応用
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18K06546
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / レチノイド / フッ素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ペンタフルオロスルファニル(SF5)基、テトラフルオロスルファニル(SF4)基の2つの六配位フッ化硫黄構造を生理活性分子の部分構造として応用し、その有用性を検討することを目的としている。そのひとつであるSF5基は、大きな体積、高い脂溶性と電子吸引性、熱的・化学的安定性を持つことから、近年注目を集めている官能基である。SF5基を医薬分子の部分構造として応用する研究も近年盛んになっており、その性質の類似性からトリフルオロメチル基やt-ブチル基の代替構造としての応用が報告されている。初年度である2018年度は、レチノイドの脂溶性部位としてのSF5基の有用性を検討するため、種々SF5基含有レチノイドを創製し、その生物活性を評価した。
レチノイドはビタミンAの誘導体であり、核内受容体であるレチノイン酸誘導体（RAR）、レチノイドX受容体（RXR）を介して、種々遺伝子の転写を誘導している。本研究では、所属研究室によって見出された種々RARリガンド、RXRリガンドをリード化合物とし、その脂溶性部位に対してSF5基を導入した誘導体群を設計・合成した。合成した誘導体は、RARおよびRXRに対してリガンド活性を示し、SF5基がレチノイドの脂溶性部位として機能することが明らかとなった。その中でもSF5基を持つRARリガンドは、炭素骨格を持つRARリガンドとは異なるRARサブタイプ選択性を示したことから、脂溶性部位へのSF5基の導入がレチノイドのリガンド活性制御に有用であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は六配位フッ化硫黄構造であるSF5基、SF4基を生理活性分子の部分構造として応用し、その有用性を検討することで、医薬分子のケミカルスペースを拡張することを目的としている。
初年度である2018年度は、SF5基の応用研究を中心的に取り組み、SF5基を合成レチノイドの脂溶性部位に導入した分子を設計・合成した。これらSF5含有レチノイド誘導体は、脂溶性部位として炭素骨格を有する誘導体と同様にRAR、RXRリガンド活性を示し、SF5基がレチノイドの脂溶性部位として機能することが示された。さらに、SF5基含有RARリガンドは、既存のRARリガンドとは異なるRARサブタイプ選択性を示した。これらの結果は脂溶性官能基としてのSF5基のユニークな性質を示すものであり、SF5基の応用可能性を拡げるものである。
SF4基に関する研究としては、その原料であるSF4Cl誘導体の合成に取り組んだ。SF4Cl誘導体は合成に塩素ガスを用いる必要があるため、その合成装置の構築、再現性のよい合成手順の確立に成功した。現在は複数のSF4Cl誘導体を合成しており、これを原料とした種々SF4誘導体の合成と生理活性分子への応用が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度はSF4誘導体の合成と、生理活性分子への導入を中心に研究を進めていく。SF4基を持つ分子の合成原料であるSF4Cl誘導体の合成手法は2018年度に確立できており、既にいくつかのSF4誘導体の合成に成功している。生理活性分子への応用として、まずはRARリガンドなどのレチノイド誘導体への応用を目指し、レチノイドの安息香酸部分と疎水部分をつなぐリンカー構造としてSF4基を用いていく。SF4基は、メチレン構造、アミン構造、エーテル構造などの一般的なリンカー構造とは異なり、中心の硫黄原子を介して直線的に2つの構造要素を連結する、直線リンカーとして機能する。このような構造要素を持つ生理活性分子は知られておらず、本研究によってSF4リンカーの有用性が示されれば、医薬品設計の可能性を拓くらめの重要な知見となり得る。
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