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2018 Fiscal Year Research-status Report

ER stress-induced leptin resistance and epigenetic mechanisms in regulating obesity

Research Project

Project/Area Number 18K06549
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

小澤 孝一郎  広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (10211822)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 細井 徹  広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 准教授 (40379889)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords肥満 / レプチン / エピジェネティクス
Outline of Annual Research Achievements

肥満は環境因子と遺伝的因子が関わる疾患であり、そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。近年抗肥満因子であるレプチンが効きにくくなること、即ちレプチン抵抗性が肥満の主要な要因として問題視されている。申請者は、ホモシステインが異常タンパク質蓄積によって生じる小胞体ストレスを誘導し、レプチン抵抗性(肥満)の原因となることを示してきた。興味深いことに、ホモシステインは活性化メチル化サイクルによってアデノシンと共に生じ、DNAのエピジェネティックな制御にも関わる。そこで、本研究ではホモシステインやアデノシンによる、レプチン抵抗性(肥満)発症への関りを検討した。レプチン受容体を恒常的に発現させた神経細胞株を用いた検討の結果、アデノシン処置によりレプチンによるSTAT3のリン酸化が抑制され、アデノシンはレプチン抵抗性の形成に関わる可能性が確認された。そこでアデノシンによるレプチン抵抗性形成の分子機構を明らかにするためアデノシンと結合する分子の同定を試みた。アデノシンと磁気性ビーズを結合させたアデノシンビーズを作成し、結合候補因子を抽出して銀染色で解析した結果、いくつかの陽性バンドが認められ、結合候補因子の存在が明らかになった。そこで本因子をnano LC-Ms/Ms解析して同定と解析を試みた。その結果、nano LC-Ms/Ms解析で同定された候補因子の特異的抗体を用いた解析においても再現性が取れることが明らかになった。現在、競合阻害実験等で、アデノシンと本因子の結合特異性を検討している。今後は、本因子のsiRNAを用いた特異的ノックダウン法等を用いて、本因子がノックダウンされた時のレプチンシグナルに及ぼす影響を解析する予定である。このような解析により、アデノシンによるレプチン抵抗性形成機構の分子機序解明を目指す予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初、予定していた計画と予想通りの結果が得られたため、順調に進んだと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

アデノシンと結合する候補因子が同定できたことより、アデノシンによるレプチン抵抗性形成機構解明の手がかりが一つ得られたと考えられる。本検討結果をもとに、さらに解析を進め、アデノシン・ホモシステインによるレプチン抵抗性形成機構の解明を進める予定である。

Causes of Carryover

試薬等の購入時期が若干ずれたため次年度使用額が生じた。研究計画に大きな変更や遅れもなく、次年度も引き続き、計画通り研究を実施する予定である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results) Presentation (5 results)

  • [Int'l Joint Research] International University(カンボジア)

    • Country Name
      CAMBODIA
    • Counterpart Institution
      International University
  • [Int'l Joint Research] Cairo University(エジプト)

    • Country Name
      EGYPT
    • Counterpart Institution
      Cairo University
  • [Journal Article] Possible involvement of 4-hydroxy-2-nonenal in the pathogenesis of leptin resistance in obesity.2019

    • Author(s)
      Hosoi T., Kuwamura A., Thon M., Tsuchio K., Abd El-Hafeez A.A., & Ozawa K.
    • Journal Title

      American Journal of Physiology- Cell Physiology

      Volume: 316 Pages: C641-C648

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00080.2018

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Anticancer effect of nor-wogonin (5, 7, 8-trihydroxyflavone) on human triple-negative breast cancer cells via downregulation of TAK1, NF-κB, and STAT3.2019

    • Author(s)
      Abd El-Hafeez A.A., Khalifa H.O., Mahdy E.A.M., Sharma V., Hosoi T., Ghosh P., Ozawa K., Montano M.M., Fujimura T., Ibrahim A.R.N., Abdelhamid M.A.A., Pack S.P., Shouman S.A., and Kawamoto S.
    • Journal Title

      Pharmacological Reports

      Volume: 71 Pages: 289-298

    • DOI

      10.1016/j.pharep.2019.01.001.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Immobilization stress induces XBP1 splicing in the mouse brain.2019

    • Author(s)
      Hosoi T., Kimura H., Yamawaki Y., Mori K., and Ozawa K.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 508 Pages: 516-520

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.11.167

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Incorporation of the Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Spliced Form of XBP1 mRNA in the Exosomes.2018

    • Author(s)
      Hosoi T., Nakashima M., and Ozawa K.
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 9 Pages: 01357

    • DOI

      10.3389/fphys.2018.01357

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] フルルビプロフェンの小胞体ストレス軽減効果による糖尿病抑制の可能性2019

    • Author(s)
      松浦 武典,細井 徹,松﨑 周,親泊 政一,小澤 孝一郎
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] フルルビプロフェンのALDH2タンパク質に対する作用の解明2019

    • Author(s)
      城田 真輝,細井 徹,森 光平,小澤 孝一郎
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 正常ならびに肥満病態時のグリア細胞の神経細胞におけるレプチンシグナルへの役割2018

    • Author(s)
      松村 奈美,細井 徹,長谷川 由貴,小澤 孝一郎
    • Organizer
      第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • [Presentation] フルルビプロフェンによるALDH2活性制御機構の解明2018

    • Author(s)
      細井 徹,森 光平,城田 真輝,小澤 孝一郎
    • Organizer
      第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会 合同学術集会
  • [Presentation] FlurbiprofenのALDH2タンパク質活性に対する影響の検討2018

    • Author(s)
      城田 真輝,細井 徹,森 光平,小澤 孝一郎
    • Organizer
      第133回日本薬理学会近畿部会

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Published: 2021-12-27  

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