2019 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis of novel anti-HIV nucleosides aiming at overcoming drug resistance and its application to nucleic acid medicines
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18K06552
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
吉村 祐一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00230813)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ヌクレオシド / 核酸医薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度合成に成功した4'-ヒドロキシメチル-4'-チオウリジンから4'-チオLNA誘導体への変換を検討した。Pummerer型チオグリコシル化反応により得られた4'-ヒドロキシメチル-4'-チオウリジン誘導体の1級ジオール部を脱保護した後、２つあるジオール部の一方を選択的に保護することを検討した。はじめにベンジル化の検討を行ったが、目的とするモノ-O-ベンジル体は全く得られず、ウラシルN3位がベンジル化された誘導体が得られた。保護基をベンゾイル基に切り替え条件検討を行ったところ、ジオール部を一旦ジベンゾエートとした後、メトキシド処理により中程度の収率ではあるがモノベンゾエートに変換できることを見出した。得られたモノベンゾエート体の2級ジオール部のアセタール保護基を除去し、4つあるヒドロキシ基のうち、所望の1級ヒドロキシ基のみをベンゾイル基で保護した4'-チオウリジン誘導体の合成を達成した。2'位以外のヒドロキシ基を保護するため、同誘導体に対し、1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキシル（TIPDS）基で3'位と5'位を同時に保護することを試みた。しかし、目的とする3',5'-TIPDS体は全く得られず、2',3'-TIPDS体が主生成物として得られるのみであった。現在、他の保護基の導入を含め3',5',5''位それぞれを任意の保護基で保護した4'-チオヌクレオシド誘導体の合成を検討している。
第2のプロジェクトである、ジヒドロチオピラノヌクレオシド合成については、グリコシル化反応によるジヒドロチオピラノヌクレオシドへの変換を検討した。昨年度、合成を達成した疑似糖部となるジヒドロチオピラン誘導体を対応するスルホキシドに導いた後、当研究室で開発したPummerer型チオグリコシル化反応に付したところ所望のヌクレオシド誘導体が良好な収率で得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
保護基の導入には苦労しているが、最終工程に必要な誘導体の合成には近づいている。第2のプロジェクトであるジヒドロチオピラノヌクレオシドの合成についても、基本骨格の合成を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
任意の保護基で保護した4'-チオヌクレオシド誘導体が得られれば、最後の工程である分子内求核置換を行い、目的とする4'-チオLNAヌクレオシドユニットの合成を検討する。
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| Causes of Carryover |
昨年度からの繰り越し分を完全に消化できなかったことに加え、新型コロナウィルス感染症拡大のため日本薬学会第１４０年会の開催が中止となり、学会出張に伴う旅費を使用できなかったため。
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