2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel derivatives of imino sugar and thio sugar for drug discovery
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18K06553
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
名取 良浩 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (50584455)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | イミノ糖 / 酵素阻害活性 / α-グルコシダーゼ阻害活性 / チオ糖 / 複素環化合物 / ピペリジン環 / 超原子価ヨウ素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
課題申請の際に以下の計画を立案した。初めにL体のイミノフラノースの立体異性体を合成し、それらのα-グルコシダーゼ阻害作用に対する構造活性相関を調査する。その後、D体のイミノ糖の研究として、D-イミノフラノースに種々のC1位側鎖を導入し、それらの側鎖が酵素阻害活性に与える影響を解明する。
上記の研究計画に従い、L体の1-n-ブチル-イミノフラノースの複数の立体異性体の合成に着手した。1-n-ブチル-L-イミノフラノースは、C1-C3位に不斉中心をもつため、8種の立体異性体が存在する。私は、その内の7種の合成を達成し、その酵素阻害活性の測定を行った結果、アラビノース型のみが極めて高い活性を示し、それ以外の6種の立体異性体では大幅に活性が低下することを明らかとした。この研究結果を「Catalytic asymmetric synthesis of stereoisomers of 1-C-n-butyl-LABs for the SAR study of α-glucosidase inhibition」Tetrahedron, 2019, 75, 2866-2876.として発表した。本研究に対して多くの研究者が興味をもったためGraphical abstractがIssue 20の表紙に採用された。
上記の研究結果より、イミノ糖では、予想よりも立体異性体によって酵素阻害活性が大幅に変化することが明らかとなった。そのため、D体のイミノ糖誘導体の合成に先立ち、イミノ糖だけでなくチオ糖や天然物の合成にも適用可能な複素環構築法の開発を行っている。本反応は、エピセレニウムイオンを経る分子内環化反応であり、これまでに2,3,6位に置換基をもつピペリジン誘導体の構築に成功している。現在、環化生成物から天然物のアルカロイド合成を検討している。なお、これまでにこの研究結果を2回学会で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要で述べたように、L体のイミノ糖に関しては、計画に従って研究を実施し、L-イミノフラノースの立体異性体の酵素阻害活性について極めて興味深い知見を得た。さらにその結果を学術論文として発表できた。L-イミノフラノースに関する研究に続いてD-イミノフラノースの研究を行う予定であったが、L-イミノフラノースの研究結果から、予想よりもイミノ糖の立体異性体間で、生物活性が大幅に変化することが明らかとなった。
そこで、D体のイミノ糖誘導体の合成に先立ち、イミノ糖だけでなくチオ糖や天然物の合成にも適用可能な複素環構築法の開発を行っている。分子内の適切な位置に二重結合とヘテロ原子をもつ基質を用いて酸触媒存在下、ジフェニルジセレニド、超原子価ヨウ素と反応させることで環化体が得られる。反応の中間体として二重結合が活性化されたエピセレニウムイオンが推定されており、エピセレニウムイオンにヘテロ原子が求核攻撃することで環化体が得られるものと考えている。
本反応を用いてこれまでに2位にメチル基、3位に保護された水酸基、6位にフェニルセレニルメチル基が置換したピペリジン誘導体の立体選択的な構築に成功している。2位にメチル基、3位に水酸基、6位に様々な側鎖をもつピぺリジンアルカロイドは、天然物として数多くの単離されている化合物群であるため、本反応を鍵工程として、多くの天然物の合成が可能と思われる。
以上をまとめると、本研究課題では、L体のイミノ糖に関しては、計画に従って研究を実施することできた。予想外の結果が得られたため、予定していたD体のイミノ糖の研究に先立ち、新規複素環の構築法の開発研究を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までの進捗状況で述べた通り、本研究課題では、L体のイミノ糖に関しては、計画に従って研究を実施することできた。しかし予想外の結果が得られたため、予定していたD体のイミノ糖の研究に先立ち、新規複素環の構築法の開発研究を行っている。
本反応を鍵反応として、合成可能なピペリジンアルカロイドが数多く存在するため、天然物の合成に展開する予定である。さらに本反応は、含窒素複素環のみならず、含硫黄複素環の構築にも適用可能と考えているため、本反応を使用したチオ糖の合成を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
液体クロマトグラフ質量分析用のカラム、溶媒を購入する予定であったが、申請者の研究施設の担当者が退職したため、翌年度以降に購入することとしたため。
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