2019 Fiscal Year Research-status Report
中性脂質蓄積制御からの脂肪肝/脂肪肝炎の予防治療薬の開拓
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18K06555
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
大城 太一 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (30458765)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 微生物資源 / 脂質代謝 / 脂肪肝 / 脂肪肝炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓で中性脂質(コレステリルエステル(CE)とトリグリセリド(TG))が異常蓄積した脂肪肝状態は、炎症と線維化を惹起し、脂肪肝炎へと進展することから、その予防・治療法が求められている。本研究では、1)微生物資源を対象に、脂肪滴の生成を阻害する機能分子だけでなく、細胞内に中性脂質CEとTGを脂肪滴として蓄積させ、形成した脂肪滴を除去する(分解する)機能分子を探索すること、2)創薬への期待が高いSOAT2選択的阻害剤ピリピロペン(PRD誘導体)や中性脂質分解促進剤ダイナピノン(DPA)などの脂肪肝炎発症モデルにおいての有効性を検証すること、3) 項目1)で発見した新しい微生物由来の細胞内脂肪滴生成阻害機能分子もしくは除去(分解)機能分子の構造やその標的分子を解明することを目的として進めている。
まず、1)脂肪滴生成阻害分子の探索については、北里大学薬学部微生物薬品製造学教室で供給された約2,000 サンプルの微生物培養液サンプルなどを中心に評価した結果、真菌の培養液から新規化合物1種3成分を発見した。また、脂肪滴除去(分解)機能分子の探索についてはスクリーニングを継続し、活性成分の探索を進めている。つぎに2)動物実験に関する研究については、SOAT2選択的阻害剤ピリピロペンA誘導体に焦点をあて、マウスもしくはラットを用いた脂肪肝炎(NASH)に対する影響を評価した。最後に3)標的分子の解明に関する研究については、1)で発見した3成分のうち2成分はいずれも毒性を示すことなく細胞内のCEを選択的に阻害し、その標的分子はCEの最終生成酵素であるSOATであった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
微生物資源を対象に細胞レベルで脂肪滴生成阻害分子もしくは脂肪滴除去(分解)機能分子をスクリーニングした結果、真菌の培養液より細胞内のCE生成を特異的に阻害する新規機能分子を発見した。ある真菌の培養液からは、５成分の新規機能分子、６成分の既知機能分子、合計１１成分を単離することができ、SOAT1/SOAT2に対する阻害の構造活性相関を明らかにした。ピリピロペンA誘導体の動物実験に関しては、脂肪肝/脂肪肝炎発症モデルマウスおよびラットに対する投与が終わり、現在、解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、本研究では、脂肪肝や脂肪肝炎の標的分子として期待されるSOAT2を制御する機能分子(ピリピロペン誘導体)については、疾患モデル動物を用いて、脂肪肝や脂肪肝炎に対する薬理効果を解析することで、標的分子としての有用性を証明する。さらに、細胞内の中性脂質の生成を阻害するのではなく、分解を促進するという脂肪肝や脂肪肝炎では理想的な表現型を示すダイナピノンについては、量的確保を行い、疾患モデル動物を用いた薬理学的検討を進める。
1) モデル動物を用いた薬理試験：ピリピロペン誘導体の動物実験の解析をまとめ、SOAT2阻害が脂肪肝や脂肪肝炎の創薬標的として有効であることを証明する。また、中性脂質分解促進剤DPAについても、同様に疾患モデル動物で評価することで、脂肪肝や脂肪肝炎の治療薬としての可能性を証明する。
2) 作用メカニズムの解析：これまで得られた新規機能分子について、細胞内での脂質の網羅的なリピッドミクス解析と機能分子の各種標識体を利用した結合タンパク質分子の解析という両面から作用メカニズム解析を進める。最終的に、作用メカニズムを明らかにし、その標的分子を特定する。
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| Causes of Carryover |
2019年度の実験計画の１つであるピリピロペン誘導体の動物実験を行ない、現在、摘出した臓器や血漿の解析を進めている。肝臓の病理学的解析方法の選定を現在進めているため、2020年度に一部繰り越した。
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