2022 Fiscal Year Annual Research Report
Research on the Development of Anticancer Agents that Target Amino Acid Transporters
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18K06559
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| Research Institution | Musashino University |
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Principal Investigator |
穴田 仁洋 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (90344473)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片川 和明 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (90433606) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 抗がん剤リート化合物 / アミノ酸輸送体 / ブラシリカルジン / 脱プロパルギル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1)アミノ酸トランスポーター1 (LAT1)を標的分子とする新規抗がん剤リード化合物の創出研究として、本年度はブラシリカルジン類コア骨格のA環部を省略し、構造を単純化した類縁体のグラムスケール合成法開発について検討を行った。以前の研究で大量スケール合成時の足かせとなっていたBirch還元条件に基づく還元的アルキル化工程を避けるため、小スケール実験で得られた知見を基に、Wieland-Miescherケトンを塩基で処理した後、α,α-ジメチル-β,γ-エノンを調製し、ケトンの立体選択的還元および生じたアルコールの保護を行った後、二重結合の水素化を行うと、高い立体選択性でトランスデカリン誘導体を得ることができた。この変換はグラムスケールでも実施可能であり、一度の変換で約2.5 gのトランスデカリン誘導体を得ることが可能であった。trans-デカリン誘導体のアセタール部分の選択的除去、Bamford-Stevens反応による二重結合導入、二核ロジウム(II)錯体Rh2(cap)4を用いたアリル位の触媒的酸化と共役エノンのα位ヨード化を行いα-ヨード -α,β-エノンに変換した。クロスカップリングによるメチル基の導入の後に不飽和ケトンの立体選択的還元を行い、さらにJohnson-Claisen転位による側鎖の足がかりとなるエステルの立体選択的導入を行うことができた。さらに段階的なエステルの還元によりアルデヒドを合成した。
(2)ロジウム(II)カルボキシラート錯体のホスフィン付加体が、アリールプロパルギルエーテルの脱プロパルギル化を触媒すること、本触媒系を活用した天然物コンブレタスタチンA4プロパルギルエーテル（コンブレタスタチンA4よりも格段に生物活性が低下する）の脱プロパルギル化にも適用可能であることを見出した。
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