Development of Chiral Ligand Containing Indazole Ring and Its Application to Dynamic Kinetic Resolution

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06560
• Research Institution: Musashino University
• Principal Investigator: 廣谷 功 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (70192721)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インダゾール / 不斉配位子 / ベンザイン / クロスカップリング

Outline of Annual Research Achievements

インダゾール環は医薬品の部分骨格として採用され始めているが，機能性物質開発への応用例の報告は少ない．そこで，インダゾールのC3位にオルト位にヘテロ原子を有するベンゼン環を導入した化合物の合成方法を確立し，効率的な不斉配位子として用いることを企画した．
まず，C3-C3aとC7a-N1結合を同時に形成してインダゾール環を構築するベンザインを経由する手法に着目した．検討の結果，1-trifluorometanesulfonyloxy-2-trimethylsilylbenzeneとbutyllithiumから生成したベンザインと 2-bromobenzaldehydeとN-tosylhydrazineから合成したヒドラゾンを反応させることにより，付加環化反応とトシル基の脱離反応を伴う芳香化が一挙に進行し，3-(2-bromophenyl)indazoleを良好な収率で合成することができた．これまでの研究では，C1位にトシル基が存在する場合にはdiphenylphoshonyl単位とのクロスカップリングが，全く反応が進行しなかった．しかし，トシル基が存在しない基質では，立体的にも電子的にも臭素原子が結合している炭素原子の環境は大きく異なることは明らかである．検討の結果，cuprous iodide，cesium carbonate, N,N-dimethylethylenediamine，diphenylphosphine oxideを用いた場合にクロスカップリング反応が良好に進行し，ジフェニルホスフィンオキシド単位を導入することに成功した．
現在，1位の窒素原子への不斉炭素を含むアルキル基の導入を検討しており，導入完了後はホスフィンオキシドのホスフィンへの還元を行い，不斉配位子としての機能の確認と誘導体合成による改良を行う予定である．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

必要な官能基を有するインダゾール環を一挙に構築する反応条件を確立できたことは，予想以上の進展であると考えている．また，これまでの検討では，全く得ることができなかったインダゾールのC3位に結合している芳香環のオルト位にリン原子を含む官能基をもつ化合物を合成することができたことは，本研究を実践する上では大きな成果であると考えている．
現在，不斉配位子として機能させるためには必須である不斉源の導入の検討を行なっているが，窒素原子へのアルキル化が予想以上に困難であり，収率の改善が必須である．また，インダゾールのC3位に結合している芳香環のオルト位の置換基が大きいために自由回転が阻害され，回転異性体が生成している可能性を示唆している結果も得られている．これらの結果は，N1位に不斉炭素をもつ官能基を導入してもジアステレオマーが生成する可能性を示しており，合成した化合物の配位子としての評価とさらなる改良のための大きな障害となる可能性がある．回転異性体に関しては，今後の研究の展開にも大きく関わることであると考えているため，2019年度はアルキル化の反応条件の改良と共に精査していく予定である．

Strategy for Future Research Activity

現在までの進捗状況にも記載したように，基本骨格の簡易合成とC3位に結合している芳香環の官能基化に成功しているので，今後はN1位への不斉炭素を有する置換基の効率的導入法の開発が解決すべき問題となる．この反応は既に検討を開始しているが，得られた生成物のC3位の芳香環が立体障害のために自由回転が妨げられている可能性が示唆される結果が得られている．N1位に不斉炭素をもつ官能基を導入することに成功してもジアステレオマーが生成する可能性があり，合成した化合物の配位子としての評価と改良のための大きな障害となる可能性がある．回転異性体に関しては，今後の研究の展開にも大きく関わることであると考えているため，2019年度はアルキル化の反応条件の改善と共に精査していく予定である．

Causes of Carryover

2018年度に予定していた学会発表を都合により取りやめたため，旅費として計上していた100,000円を使用しきれずに52,210円の繰越が生じてしまった．繰越額は2019年度の物品費として使用する予定である．