2018 Fiscal Year Research-status Report
Design of beta- and eta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
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18K06562
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| Research Institution | Konan University |
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Principal Investigator |
浜田 芳男 甲南大学, フロンティアサイエンス研究科, 特別研究員 (70424968)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | β-セクレターゼ / η-セクレターゼ / 酵素阻害剤 / アルツハイマー病 / 有機合成 / アミロイドβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病（AD）患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイドβ（Aβ）を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで本研究代表者は、第三のセクレターゼ経路であるη（イータ）-セクレターゼに着目して、β-セクレターゼおよびη-セクレターゼの阻害剤をを設計・開発することを目標とした。
η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下では、APP(アミロイド前駆体蛋白質)の504位と505位のペプチド結合を切断し、続くγ-セクレターゼの切断によりAβより神経毒性が強いとされるAηペプチドを産生させる。そこで本研究代表者はADの治療のためにはβ-セクレターゼを阻害すると同時に、第三のセクレターゼであるη-セクレターゼを阻害することが必要であると考えた。
β-セクレターゼ阻害剤に関してはすでに強力な化合物の開発に成功している。これらの化合物は富士フイルム和光純薬（株）から研究用試薬として発売しており、AD発症メカニズム研究に大きく貢献している。さらに世界で最小のトリペプチド相当のβ-セクレターゼを阻害する低分子化合物も見出している。
η-セクレターゼに関しては阻害剤のスクリーニングのためのFRET型合成基質を合成した。
η-セクレターゼは膜結合型MMPの一つであるMT5-MMPであることが判明している。MT5-MMPのη-セクレターゼ活性を効率よく測定するため、η-セクレターゼによるAPPの切断部位のアミノ酸配列を参考にして3種類のFRET型合成基質を合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病（AD）患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイドβ（Aβ）を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで本研究代表者は、第三のセクレターゼ経路であるη（イータ）-セクレターゼに着目して、β-セクレターゼおよびη-セクレターゼの阻害剤をを設計・開発することを目標とした。η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下で、Aβより神経毒性が高いAηペプチドを酸性することが分かっており、両セクレターゼの阻害剤により効率的にADの進行を抑制することが期待される。①本研究代表者はすでにβ-セクレターゼ（BACE1）阻害剤に関しては、すでに強力な化合物の開発に成功しており、富士フイルム和光純薬（株）から研究用試薬として発売している。さらに低分子の阻害剤の開発にも成功している。これらの低分子化合物は血液・脳関門の透過性向上が期待される。η-セクレターゼ阻害剤の開発については、η-セクレターゼは膜結合型MMPの一つであるMT5-MMPであることが判明している。MT5-MMPのη-セクレターゼ活性を効率よく測定するため、前年度ではη-セクレターゼによるAPPの切断部位のアミノ酸配列を参考にして3種類のFRET型合成基質を合成した。MT5-MMPはHis-Tag付触媒ドメインを使用した。
以上のことからより本研究課題においては、①より実用性の高いβ-セクレターゼ阻害剤の開発に成功している。②η-セクレターゼ阻害活性を効率的に測定できる3種類のFRET型合成基質を合成しており、当初の計画以上に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
①β-セクレターゼ阻害剤に関しては、新規な低分子化合物を設計しており、より強力で血液・脳関門を透過しうる化合物を設計および選定する。新規化合物に関しては特許を取得する予定である。
②η-セクレターゼに関しては、阻害剤をスクリーニングするためのFRET型合成基質を合成しており、本年度では本合成基質を使ってη-セクレターゼ阻害剤を設計・合成する。
また、β-セクレターゼη-セクレターゼの両阻害剤により、神経毒性物質であるAβおよびAηペプチドの産生が抑制できるか検討する。
両阻害剤により、第三のセクレターゼ経路が証明できればアルツハイマー病治療において大きな前進となる。
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| Causes of Carryover |
本年度は阻害剤スクリーニング用のη-セクレターゼ活性を評価するためのFRET型合成基質の合成およびその評価に注力した。
次年度からは、本格的にη-セクレターゼ阻害剤の設計・合成に着手するため、合成用試薬および合成装置・機器の購入が必要となる。
また、特許出願や海外の学会発表も予定しているため、次年度により多くの資金が必要となった。
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Research Products
(13 results)
