2020 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic strategy based on the direct degradation of disease-related proteins
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18K06570
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
谷内出 友美 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (20401284)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / エストロゲン受容体 / SERD / 構造展開 / 構造活性相関 / エピジェネティクス / タンパク質分解誘導 / ブロモドメイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
明確な治療戦略が確立していないホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物の創製研究を遂行した。具体的には、疾患増悪因子の直接分解を基盤とする医薬リードの創製を目的とし、核内受容体エストロゲン受容体(ER)およびエピジェネティクス制御因子BRD4を標的として選定、以下の成果を上げた。(1) ステロイドの代替diphenylmethane骨格を母骨格とした選択的ERダウンレギュレーター（SERDs）および当研究代表者の発見したN6-benzoyladenine骨格を有するBRD4阻害剤を基盤としたBRD4分解誘導剤をデザイン、合成した。(2) スクリーニングの効率化図るため、Emerald luciferaseを融合したERαを安定発現したHEK-293細胞株を樹立し、定量的かつハイスループットなルシフェラーゼを基盤としたSERDs活性の新規評価系を構築することができた。(3)合成した新規SERDsのER転写活性、ER結合能、ヒト乳がん細胞MCF細胞を用いた内在性ERの分解誘導活性、および、合成した新規BRD4分解誘導剤のBRD4結合能、白血病細胞HL-60細胞を用いた内在性BRD4の分解誘導活性を評価した。(4)計算化学により得られた情報に基づく構造展開を行うことで、構造活性相関に関しても一定の解答を得ることができた。 (5)構築した評価系を用いた作用機序解析を行い、創製したSERDsのプロテオソーム依存的なERαの分解を確認した。(6)最終年度は、得られた情報を元にケミカルスペースの拡張を図った。従来の創薬化学では利用が限定的であった種々のヘテロ原子に着目した画期的な構造展開を遂行した。これら一連の研究により、ホルモン療法耐性乳がん治療薬創製を目指した今後の『戦略的な基礎創薬化学研究』に革新的な方向性と学術基盤を付与することができた。
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