2019 Fiscal Year Research-status Report
メロテルペノイド高酸化型骨格に着目した化合物ライブラリー構築と抗癌剤創薬への展開
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18K06574
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松谷 裕二 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (50255858)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アンドラスチン / メロテルペノイド / 抗癌性 / 酸化度 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、アンドラスチン類などの抗癌性が期待されるメロテルペノイドのステロイド様骨格CD環部を母格とした分子設計を行い、その「酸化度」と「生物活性」の相関関係を調査すべく、Hajos-Parishケトンへのシアノ基の立体選択的導入と、引き続くケトンへのWittig反応により、設計分子の中間体を供給する合成経路を開拓した。
今年度は、シアノ基のメチルエステルへの変換効率の向上と、C環アルキル側鎖の立体選択的還元について、検討を進めた。まずは、シアノ基に対する塩基性条件加水分解による、カルボン酸への変換収率向上を目論み、KOH存在下での加熱反応について種々条件検討を行った。その結果、副反応として、途中に生じたアミドがC環ケトンと反応して、ラクタム環を形成してしまうことが明らかとなった。そこで、加水分解の前にC環ケトンにWittig反応を行なってアルキル基を導入した基質について、同様の加水分解を適用してみた。その結果、収率には未だ改善の余地があるものの、目的のカルボン酸が得られたが、アルキル側鎖部の二重結合の異性化を伴う結果であった。この結果を受けて、先に二重結合の還元を実施することとし、接触還元条件にて検討を行ったところ、水素の付加が完全に立体選択的に進行することが明らかとなった。
以上の結果より、Hajos-Parishケトンへのシアノ基の導入、C環ケトンへのWittig反応、二重結合の接触還元という一連のルートが有効であることがわかった。このルートにより得られる基質化合物の加水分解について、さらに検討を進めることとしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
シアノ基のメチルエステルへの変換について、単純なアルカリ加水分解だけではなくDIBAL還元ーPinnick酸化による方法も含めて検討に時間を要し、当初予定よりもやや進捗が遅れている。しかしながら、「研究実績の概要」で記述した通り、有効な基質調製ルートを確立できたため、最終年度にはリカバリーが可能であるものと見込んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
シアノ基のメチルエステルへの変換を達成した上で、D環部の酸化度の変換にも着手し、設計化合物の合成経路を確立する。その上で、C環部アルキル鎖のバリエーションも含めた化合物ライブラリーの構築を達成していきたいと考えている。
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