2020 Fiscal Year Annual Research Report
Construction of Compound Library Based on the High Oxidation Skeleton of Meroterpenoids and Application for Anti-tumor Drug Design
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18K06574
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松谷 裕二 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (50255858)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アンドラスチン / メロテルペノイド / 抗癌性 / 酸化度 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、アンドラスチン類などの抗癌性が期待されるメロテルペノイドのステロイド様骨格CD環部を母格とした分子設計を行い、その「酸化度」と「生物活性」の相関関係を調査すべく、Hajos-Parishケトンへのシアノ基の立体選択的導入、ケトンへのWittig反応によるアルキル鎖の導入、引き続くC環アルキル側鎖の立体選択的還元により、設計分子の中間体を供給する合成経路を開拓した。今年度は、シアノ基の立体選択的導入における反応条件の最適化、シアノ基のカルボン酸への変換について、さらに検討を進めた。
まず、シアノ基の立体選択的導入についてであるが、これまでの検討ではシスートランスの立体選択性や化学収率の再現性に不安な点があったことから、その反応条件について改めて精査を行った。目的とするシス異性体を効率よく得るため、永田試薬の当量と反応時間について、種々検討を実施した。その結果、永田試薬を２当量用い、トルエン溶媒中で室温にて２４時間反応させることで、再現性よく50-70%の収率で目的のシス体が得られることが分かった。また、副生成物であるトランス異性体について、X線結晶構造解析により、その立体構造を確定することができた。
次に、シアノ基に対する塩基性条件加水分解による、カルボン酸への変換について、さらに検討を進めた。その結果、NaOHによるエチレングリコール中での加水分解条件において、１級アミド体が低収率ながら得られるという知見を得た。しかしながら、KOHを用いた過熱条件では、目的のカルボン酸を25%の収率で得ることができることが分かっている。
なお、D環酸化度の修飾については、α-メチレンシクロペンタノン誘導体をモデル基質として、アリル位酸化に成功している。
以上の結果より、設計分子の中間体を得るための合成経路の確保、およびD環酸化の方策についての知見が得られたものと考えている。
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