2019 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis of 11C-labeled acyclic retinoids with high brain permeability
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18K06575
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (20423171)
石井 英樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(任常) (80425610)
鈴木 正昭 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (90093046)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 非環式レチノイド（4,5-ジデヒドロGGA） / 高速クロスカップリング / 11C標識 / PETイメージング / 高い血液脳関門透過性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビタミンAの代謝産物である全-trans-レチノイン酸（ATRA）は，核内受容体との作用による脳機能改善効果が示され，アルツハイマー病（AD）などの治療リード化合物として注目を集めている。脳機能を改善する最適治療薬の創出には，高い脳内移行性を有するPETプローブの実現が直結する。この観点からこれまでにATRAの11C標識体を開発したが，構造化学的に光，金属触媒などに不安定でありPETイメージング研究に活用するには限界があった。本研究では，ATRAと同様に核内受容体アゴニストであり，安定性が高いと想定される4,5-didehydro GGAに着目した。まずエステルプロドラッグを設計し，HWE反応によるオレフィン合成を機軸として11C標識用スズ化合物前駆体を合成した。この前駆体を用いた高速C-[11C]メチル化反応によりエステルプロドラッグの11C標識化を実現した。PETイメージングによりラット脳移行性を評価したところ，投与後10分以上の時間差をおいて脳内への取り込みが開始・増大することを観測した。この特異な脳内移行現象をもとに，脳移行の本体はカルボン酸体と想定し，上記11C標識エステル体の高速加水分解により11C標識カルボン酸体を別途合成し，ラットおよびサルへの脳移行の増大が観測された。概して脳内移行性が低いカルボン酸構造をもつ11C標識4,5-didehydro GGAの高い脳内移行性には，何らかの分子機構が働いていると考え，血中および脳内の代謝物解析を試みた。その結果，11C標識カルボン酸体は血中ですみやかにより高い極性の化合物に代謝され，脳内でも同じ極性化合物が確認された。この高極性血中代謝物の構造決定を行うために，連想される4,5-didehydro GGAのホスファチジルコリン誘導体の化学的合成を新たに計画した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，化学的および生物学的に安定であり，安定供給が可能な4,5-ジデヒドロGGA による高い脳透過性を賦活したPETプローブの創製を目的としている。まず，多量に入手できるファルネソールを出発原料として導いたホスホン酸誘導体と独自に設計したトリブチルスズ置換アルデヒドユニットとをHWE反応によるオレフィン合成によりE型立体選択的に結合し,ベンジル基でカルボキシル基を保護した11C標識用スズ前駆体を短行程で合成した。続いて，このスズ前駆体を用いて，放射性ヨウ化メチルの使用のもと，高速クロスカップリング反応により二重結合の異性化もなく立体特異的に11C標識体を合成した。加えて，強塩基性条件下でのエステルの加水分解と組み合わせて，望む11C標識4,5-didehydro GGAの合成を達成し，HPLC分取により高い総放射能量かつ高純度なPET製剤を調整した。11C標識エステルプロドラッグを用いたラットおよびサル用PETカメラの使用によるPETイメージングにより，投与後に時間差を経て脳内に移行することが確認された。一方，活性本体である11C標識カルボン酸体には高い脳内移行性と脳全体への明確な集積が観測された。続いて，11C標識カルボン酸体の脳内移行のメカニズムを探るため，血中および脳内の代謝物解析を試みたところ，血中では，数分以内に出発標識体に比べかなり高い極性を有する化合物に変換され，また，脳内においても同じ高極性化合物が確認された。この高極性化合物は脂肪酸が結合したリン脂質であると想定し，4,5-didehydro GGAの血漿中の代謝物の構造決定を行うための標品化合物として，ホスファチジルコリン誘導体の合成に取りかかった。上記の脳内移行性を示す新規化合物の発見は今後のレチノイドPETプローブ開発の展開に大きな期待が抱かれ，研究は順調に進捗していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
目的とする高い脳内移行性を示すレチノイドPETプローブの開発に向けて，
（１）PETイメージング実験を推進するための十分量のカルボン酸保護標識用スズ化合物前駆体を合成する。（２）11C標識メチルエステル体から11C標識カルボン酸への加水分解反応が強塩基，加熱の強力な条件でも十分に進行しないため，短時間で効率よく脱保護が進行するように反応条件を最適化する。（３）11C標識4,5-didehydro GGAの脳内移行機構を解明するために，（３－１）高極性代謝物として想定したリン脂質のグリセロリン酸コリン誘導体に加えて１分子の4,5-didehydro GGAが結合したホスファチジルコリン誘導体を化学的に合成する。（３－２）非放射化4,5-didehydro GGAのラット投与による血中および脳内の高極性代謝物の化学構造を，液体クロマトグラフィー質量分析法を用い，合成したリン脂質の標品化合物と比較し，解析する。（４）in vivo投与するための非放射化4,5-didehydro GGAを，ホーナー・ワズワース・エモンス反応によるオレフィン構造形成反応を機軸とし、カルボン酸メチルエステルの強塩基による脱保護と組み合わせて大量に合成する。ファルネソールを出発原料にしたワンポット合成法の確立も検討する。
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[Journal Article] 22.Synthesis of (R,S)-isoproterenol, an inhibitor of tau aggregation, as an 11C-labeled PET tracer via reductive alkylation of (R,S)-norepinephrine with [2-11C]acetone2019
Author(s)
Hiroshi Ikenuma, Hiroko Koyama, Naoya Kajino, Yasuyuki Kimura, Aya Ogata, Junichiro Abe, Yasuhiro Kawasumi, Takashi Kato, Akihiko Takashima, Kengo Ito, Masaaki Suzuki
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett.
Volume: 29
Pages: 2107-2111
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Improved (R,S)-[11C]isoproterenol formulation toward clinical study2019
Author(s)
Hiroshi Ikenuma, Hiroko Koyama, Yasuyuki Kimura, Junichiro Abe, Yasuhiro Kawasumi, Aya Ogata, Takashi Yamada, Takashi Kato, Kengo Ito, Masaaki Suzuki
Organizer
The 59th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Nuclear Medicine
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[Presentation] Formulation of 11C-labeled (R,S)-isoproterenol and pharmacokinetic studies in rats2019
Author(s)
Hiroshi Ikenuma, Aya Ogata, Yasuyuki Kimura, Hiroko Koyama, Junichiro Abe, Takashi Yamada, Masanori Ichise, Takashi Kato, Masaaki Suzuki, and Kengo Ito
Organizer
Brain & Brain PET 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] PET imaging of colony stimulating factor 1 receptor in rat brains2019
Author(s)
A. Ogata,Y. Kimura, T. Yamada, M. Ichise, H. Ikenuma, J, Abe, H. Koyama, M. Suzuki, T. Kato, K. Ito
Organizer
Brain & Brain PET 2019
Int'l Joint Research
