2020 Fiscal Year Annual Research Report
Synthesis of 11C-labeled acyclic retinoids with high brain permeability
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18K06575
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (20423171)
石井 英樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(任常) (80425610)
鈴木 正昭 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (90093046)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非環式レチノイド / 高速クロスカップリング / 11C標識 / PET脳イメージング / 高い血液脳関門透過性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビタミンAの代謝産物である全-trans-レチノイン酸（ATRA）およびその人工類縁体は，核内受容体の活性化を通して抗がん作用を示すが，近年，アルツハイマー病（AD）などの中枢神経系変性疾患に対する改善効果にも大きな注目が集まっている。本研究では，ATRAの化学的および代謝不安定性を鑑み，共役系を短縮した構造をもつことから安定性が担保された非環式レチノイド（4,5-didehydro GGA，一般名：ペレチノイン）に着目した。まず脳移行性を高めたエステルプロドラッグを設計し，HWE反応によるオレフィン合成を機軸として非環式レチノイドエステルプロドラッグに対応する有機スズ化合物標識前駆体の短工程合成経路を構築した。この標識用前駆体を用い，0価パラジウム錯体を介する[11C]ヨウ化メチルとの高速カップリング反応により異性体の生成を伴うことなく11C標識エステルプロドラッグ体を効率よく合成した。つづいてラットおよびサル脳イメージング実験を行ったところ，投与直後脳へのわずかな取り込みが観察されたあと10分以上の時間差をおいて脳内への取り込みが開始・増大することを観測した。この観察はプロドラッグによる脳移行の考えに反し，脳移行の本体は親化合物であるカルボン酸体と想定した。実際に上記11C標識エステル体の高速加水分解により11C標識カルボン酸体を別途合成し，ラットおよびサルの脳イメージングを行ったところ，エステル体で観測された時間差が短縮され，数分の時間差を経て脳移行が増大し続ける興味深い現象を観測した。この高い脳移行性の発見は非環式レチノイド類のこれまでのがん研究に新たな脳研究分野を加え，疾患診断や治療薬の開発を助長する重要な知見である。
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