2020 Fiscal Year Final Research Report
Elucidation of molecular mechanism by which a transporter with a potential to transport a variety of substrates is regulated
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18K06608
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊川 峰志 北海道大学, 先端生命科学研究院, 講師 (20281842)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | トランスポーター / チャネル / 分子弁 / 多彩な基質認識能 / モジュレーター / 水素結合ネットワーク / 機能リポジショニング / 起電性輸送担体 |
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| Outline of Final Research Achievements |
In this project, we elucidated the transport mechanism through two electrogenic nutrient transporters, human oligopeptide transporter (hPEPT1) and human Na+/monocarboxylate co-transporter (hSMCT1). (1) We elucidated using a chemical modification reagent for histidine residue, diethyl pyrocarbonate (DEPC) that the protonation state of the imidazole at His57 might regulate the transport activity and might be involved in the modulation of the direction of the transporter cycle in the transporter by some monocarboxylates. (2) We elucidated using an isothermal titration calorimetry (ITC) that the hydrated water molecule in a prokaryotic H+/oligopeptide co-transporter, YdgR plays an important role in the substrate recognition and binding and confer YdgR to a broad substrate specificity. (3) We elucidated that hSMCT1 exhibits a versatile potential to recognize a huge broad substrate from monocarboxylte and amino acids.
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| Free Research Field |
生物物理化学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の成果は、物理化学的測定に適したモデルトランスポーターを用いて、輸送サイクルの中間体、構造変化を統合的に解析し、基質輸送で最も重要な役割を果たしている分子弁の同定、基質輸送における分子弁の機能を明らかにしたものであり、学術的独自性は極めて高いと考えられる。更に、本研究の成果は、輸送基質とは相互作用することなく、分子弁を直接制御することにより輸送活性（輸送能および方向性）をコントロールする化合物、モジュレーターの創成へと新展開させることができる可能性を示唆している。また、トランスポーターをターゲットする薬物間相互作用の比較的少ない創薬研究という新たな切り口をもたらすことを示唆している。
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