2019 Fiscal Year Research-status Report
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18K06610
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| Research Institution | Aichi Gakuin University |
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Principal Investigator |
尾関 法子 (小川法子) 愛知学院大学, 薬学部, 講師 (80409359)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 共非晶質 / 非晶質製剤 / 溶解性改善 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
水への溶解性が低い難溶性薬物の溶解性を改善する手法の確立は、医薬品開発における最も重要な課題の一つである。難溶性薬物の溶解性を改善する方法の一つに、固体分散体化がある。固体分散体とは、薬物を不活性な担体中に微粒子または分子状態で分散させた系であり、担体の溶解に伴って薬物が分子状態で溶媒中に分散することで溶解性を向上させるものである。また、固体分散体技術に加え、近年、非晶質状態にある薬物を安定化する技術の一つとして共非晶質が注目されている。共非晶質とは、二成分以上の低分子化合物の組み合わせにより安定化した非晶質状態とされる。本研究の目的は、共非晶質ならびにシクロデキストリン類―薬物非晶質を固体分散体技術に適用し三成分系とすることで、従来の薬物と担体（高分子）の二成分系固体分散体よりも担体の配合量が少なく、安定性が高い、経口吸収性に優れた製剤設計を提言することである。
本年度には、難溶性モデル薬物としてプロブコールを用い、共非晶質を形成する添加物を探索し、その結晶性を評価した。さらに、共非晶質に高分子を添加した三成分系固体分散体の調製ならびに物性評価を行った。プロブコールと各種添加物をエタノールに溶解・懸濁させ、遠心エバポレーターにより溶媒を留去し、固体試料を得た。さらに、固体分散体担体として両親媒性高分子のポリビニルカプロラクタム―ポリビニル酢酸―ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを用い、固体分散体試料を作製した。作製した試料の結晶性は粉末X線回折測定により評価した。また、作製した試料中のプロブコールの溶解度を測定し、比較検討した。本研究では、プロブコールとアトルバスタチンが共非晶質を形成することが分かり、さらに、高分子を加えた三成分系固体分散体試料がプロブコールの溶解度を向上することを明らかとし、三成分系固体分散体が有用であることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は昨年度に引き続き、モデル薬物であるインドメタシンに対して、両親媒性高分子であるポリビニルカプロラクタム―ポリビニル酢酸―ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを固体分散体用担体として、さらに第三成分としてアミノ酸、シクロデキストリン類を用いて、三成分系固体分散体を調製し、処方と溶出の関係について検討した。さらに、経口投与の難溶性モデル薬物としてプロブコールを用い、共非晶質を形成する添加物を探索し、粉末X線回折測定、熱分析の結果、プロブコールとアトルバスタチンが共非晶質を形成することを明らかとした。さらに、この共非晶質に高分子を添加した三成分系固体分散体の調製ならびに物性評価を行い、三成分系固体分散体試料が非晶質であることを確認した。さらに、三成分系固体分散体とすることで、プロブコールの溶解度が向上することを明らかとし、保存安定性も評価した。また本年度は、経口投与での薬物の生体膜透過性を評価することを目的として、小腸吸収評価に汎用されるヒト結腸癌由来のCaco-2細胞を準備した。今後、単層培養したCaco-2細胞に、共非晶質ならびに固体分散体の試料液（溶液・懸濁液）を添加し、膜透過量を高速液体クロマトグラフ法にて定量し、膜透過係数を算出することで評価する。上記、膜透過性の評価ならびに最適処方へのin vivo評価は今後の課題であるが、本年度は三成分系固体分散体処方に関する基礎的評価を遂行できたため、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、インドメタシンをモデル薬物とし、第三成分としてアミノ酸ならびに水溶性のシクロデキストリン誘導体を用いた三成分系固体分散体について、処方と溶出性に関する基礎的知見を得ている。さらに、プロブコールとアトルバスタチンが共非晶質を形成することを見出した。また、この共非晶質に両親媒性高分子であるポリビニルカプロラクタム―ポリビニル酢酸―ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを適用し、三成分系固体分散体とすることで、プロブコールの溶解性が改善することが分かった。そこで今後は、調製法ならびに高分子の検討を行い、さらに速い溶出と高い溶出率を示す、保存安定性の高い処方設計を試みる。さらにCaco-2細胞を用いて薬物の生体膜透過性評価を行い、吸収の観点からも有用な処方を作製する。また、物性解析結果と溶出挙動結果、生体膜透過性の結果を基に最適処方を算出する。最適処方についてはin vivo評価を行い、薬物吸収性改善を確認する。in vivo評価については、雄性 Wistarラットに、共非晶質を含有する固体分散体と薬物原薬、物理混合物をそれぞれ経口投与した後、経時的に採血する。血漿中の薬物濃度をHPLCにより定量し、薬物の経時的変化を評価しAUC、MRT等の薬物動態パラメータを算出する。
なお、研究が当初の計画通りに進まないときは、実験の順番や使用物質、方法の逐次変更を適宜行うことで研究を進める。
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| Causes of Carryover |
年度末の3月に国内学会に出張予定であったが、新型コロナウィルス感染拡大防止のため、学会が紙上開催となり、参加登録費を除く出張費が不要となった。また、動物購入の予定であったが、実験計画の都合上、本年度の購入を見合わせたため、次年度使用額が生じた。
使用計画：固体分散体を調製するために必要な試薬や溶媒を購入する。また、物性評価や溶出評価に必要な溶媒や試薬、器具などを購入する。また、Caco2細胞の維持ならびに培養するための消耗品も購入する。さらに、本研究で得られた成果を学会で発表する目的で出張経費を、また投稿論文として発表するために論文の別刷などの諸経費を計上している。
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