2022 Fiscal Year Research-status Report
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18K06610
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| Research Institution | Aichi Gakuin University |
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Principal Investigator |
尾関 法子 (小川法子) 愛知学院大学, 薬学部, 准教授 (80409359)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 共非晶質 / 非晶質製剤 / 溶解性改善 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、水への溶解性が極めて低い化合物の溶解性改善手法の一つとして、共非晶質化が注目されている。共非晶質とは、二成分以上の低分子化合物の組み合わせにより安定化した非晶質状態とされ、非晶質状態の安定化ならびに溶解性改善を図ることができる。本研究では、これまでにプロブコール（PC）とアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）が共非晶質を形成することを見出している。また、作製した共非晶質ならびに固体分散体がPC単体と比較して、高い溶解度と早い溶出速度を示したことから、共非晶質化ならびに固体分散体化の有用性を明らかとした。さらに、PCとATRの共非晶質ならびに三成分系固体分散体の安定性を評価することにより、恒温高湿度条件下にて非晶質を保持することを明らかとした。
本年度には、共非晶質形成メカニズムを明らかにすることを目的として、ATRと同様にスタチン類であるフルバスタチンナトリウム水和物（FLU）によるPCの共非晶質化を図るとともに、試料中のPCとスタチン類の相互作用を評価した。調製した試料について、粉末X線回折測定（PXRD）、熱分析（DSC）、フーリエ変換赤外分光光度計（FTIR）にて評価した結果、同種の薬物であっても異なるメカニズムにより非晶質が形成されることを明らかにした。また、本年度には、ニフェジピン（NIF）とニモジピン（NIM）の共非晶質の調製を図るとともに、両親媒性高分子との三成分系固体分散体粒子を調製し、物性を評価した。NIFとNIMより調製した試料は、PXRDにてハローパターンを示し、DSCにおいても薬物由来の吸熱ピークが消失していたことから、NIFとNIMによる共非晶質が形成される可能性が示された。また、三成分系固体分散体試料は、PXRDとDSCの結果より、非晶質であることが確認され、NIM原薬よりも高い溶解性を示すことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、これまでにインドメタシン、ニモジピン、プロブコールを難溶性モデル薬物とし、第三成分として低分子化合物や水溶性のシクロデキストリン誘導体を用いて、三成分系固体分散体を作製し、処方と溶出性に関する基礎的知見を得ている。中でも、水への溶解性が著しく低いプロブコール（PC）がアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）と共非晶質を形成し、PCの溶解性が改善すること、ならびに、PCとATRの共非晶質と三成分系固体分散体が恒温高湿度条件下にて非晶質を保持することを明らかとしている。本年度は、ATRと同様にスタチン類であるフルバスタチンナトリウム水和物（FLU）によるPCの共非晶質化を図るとともに、試料中のPCとスタチン類の相互作用を評価し、PCのスタチン類との共非晶質形成のメカニズム解明を図った。さらに、本年度には、ニフェジピン（NIF）とニモジピン（NIM）の共非晶質の調製を図るとともに、両親媒性高分子との三成分系固体分散体粒子を調製し、物性を評価した。
上記のように、難溶性薬物の共非晶質化、固体分散体化による物性改善について知見を得ている一方で、経口投与での薬物の生体膜透過性の評価の実施には至っていない。上記、生体膜透過性の評価などが課題であるため、進歩状況はやや遅れていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、これまでに、インドメタシン、ニモジピン、プロブコール（PC）といった難溶性モデル薬物に対して、高分子と第三成分（低分子化合物やシクロデキストリン類）を用いて、三成分系固体分散体を作製し、処方と物性の関係に関する基礎的知見を得ている。中でも、著しく難水溶性であるプロブコールにアトルバスタチンカルシウム三水和物（ATR）を添加することで、共非晶質が調製でき、PCの溶解性を改善できることを見出している。さらに本年度にはフルバスタチンナトリウム水和物（FLU）によるPCの共非晶質化を行い、ATRによるPCの共非晶質化との違いを明らかとした。また、ニフェジピンとニモジピンの共非晶質形成を図っている。
今後、これまでに見出した共非晶質に対して高分子の選択を行い、三成分系固体分散体化の最適化を図る。また、Caco-2細胞を用いて薬物の生体膜透過性評価を行い、吸収の観点からも有用な処方を作製する。最適処方についてはin vivo評価を行い、薬物吸収性改善を確認する。in vivo評価については、雄性 Wistarラットに、共非晶質を含有する固体分散体と薬物原薬、物理混合物をそれぞれ経口投与した後、経時的に採血する。血漿中の薬物濃度をHPLCにより定量し、薬物の経時的変化を評価しAUC、MRT等の薬物動態パラメータを算出する。なお、研究が当初の計画通りに進まないときは、実験の順番や使用物質、方法の逐次変更を適宜行うことで研究を進める。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルス感染拡大防止措置により実験実施に遅延が生じたため、次年度使用額が生じた。
使用計画：固体分散体を調製するために必要な試薬や溶媒を購入する。また、物性評価や溶出評価に必要な溶媒や試薬、器具などを購入する。さらに、本研究での情報収集に必要な出張経費を計上している。
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