2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel free energy change prediction method independent of entropy change
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18K06615
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
川下 理日人 近畿大学, 理工学部, 講師 (00423111)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 活性予測 / 相互作用 / 蛋白質間相互作用 / フラグメント分子軌道法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、フラグメント分子軌道法で得られるフラグメント間相互作用エネルギーと、エントロピー-エンタルピー補償側を利用することで、エントロピー変化を用いることなく阻害剤と蛋白質間の自由エネルギーを予測する手法の開発である。その前段階として、フラグメント分子軌道計算によるフラグメント間相互作用エネルギーとエンタルピー変化との間に高い相関関係を有する必要があることから、種々の阻害剤-蛋白質間の複合体系における阻害剤のエンタルピー変化とフラグメント間相互作用エネルギーとの間にどの程度の相関があるかを検証する必要がある。
本年度はヒト炭酸アンヒドラーゼ-阻害剤複合体25構造（Isoform Ⅱ：12構造、Ⅶ：8構造、Ⅷ：5構造）のFMO計算で得られたIFIE-sumとΔHとの相関を計算したところ、R2 = 0.0036であった。また、アイソフォーム毎での相関はそれぞれIsoform ⅡでR2=0.0061、Isoform ⅦでR2=0.0137、Isoform ⅧでR2=0.0002であった。そこで、各アミノ酸残基と実験値との相関に着目した。その結果、Isoform ⅡではPhe131、Isoform ⅦではLeu197、Isoform ⅧではVal202を用いた場合で最も良い相関が得られた。この結果を用いてそれぞれのアイソフォーム毎でのΔHとTΔSの回帰式を構築し、全通りのΔGを予測すると、予測値と実験値との誤差がIsoform Ⅱでは平均3.36 kcal/mol、Isoform Ⅶでは平均2.90 kcal/mol、Isoform Ⅷでは平均2.42 kcal/molで予測できた。よって、ヒト炭酸アンヒドラーゼ阻害剤系ではアイソフォーム毎にΔGの予測が可能であることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、先述のΔG予測を達成するためヒト炭酸アンヒドラーゼ阻害剤系における、IFIEとΔHとの相関から予測式構築を行った。
蛋白質構造データバンク(PDB)から、ヒト炭酸アンヒドラーゼ-阻害剤複合体25構造（Isoform Ⅱ：12構造、Ⅶ：8構造、Ⅷ：5構造）をダウンロードし、構造修正および構造最適化を行った。計算機はスーパーコンピューター京（理研）、FX100（名大）、Oakforest-PACS（東京大）を、ソフトウェアにABINIT-MP（Open ver.1 Rev.15）を用い、MP2/6-31G 並びにMP2/6-31G*の計算レベルの下、計算を実施した。得られた蛋白質-阻害剤間のIFIE-sumと文献中の実験値（ΔH）との相関を計算した。
FMO計算で得られたIFIE-sumとΔHとの相関を計算したところ、全複合体との相関はR2 = 0.0036、アイソフォーム毎の相関はそれぞれIsoform ⅡでR2=0.0061、Isoform ⅦでR2=0.0137、Isoform ⅧでR2=0.0002であった。そこで、残基毎のIFIEを用いてΔHとの相関を計算した。その結果、Isoform ⅡではR2=0.473 (Phe131)、Isoform ⅦではR2=0.564 (Leu197)、Isoform ⅧではR2=0.7256 (Val202)であった。この結果を用いてそれぞれのアイソフォーム毎でのΔHとTΔSの回帰式を構築し、全通りのΔGを予測すると、予測値と実験値との誤差がIsoform Ⅱでは平均3.36 kcal/mol、Isoform Ⅶでは平均2.90 kcal/mol、Isoform Ⅷでは平均2.42 kcal/molで予測できた。よって、ヒト炭酸アンヒドラーゼ阻害剤系ではアイソフォーム毎にΔGの予測が可能であることが分かった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は前年度までの結果をまとめて論文化するほか、一部未完成の部分については論文化につながるよう計算を完了させる。
また、関連の研究成果について、学術集会等での発表を精力的に行い、研究を完結させる。
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| Causes of Carryover |
本年度は新型コロナウイルスの影響により国内外の学会がオンライン開催となったことに伴い、出張を行うことができず、当該経費が残存したため。
次年度の経費は基本的に旅費として用いる予定であるが、新型コロナウイルスの状況が不明確であるため、場合によってはソフトウェアなどの物品費などに使用する可能性もある。
また、本年度は最終年度のため、論文投稿およびその関連費用としても充当する予定である。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] FMODB: The World’s First Database of Quantum Mechanical Calculations for Biomacromolecules Based on the Fragment Molecular Orbital Method2021
Author(s)
Daisuke Takaya, Chiduru Watanabe, Shunpei Nagase, Kikuko Kamisaka, Yoshio Okiyama, Hirotomo Moriwaki, Hitomi Yuki, Tomohiro Sato, Noriyuki Kurita, Yoichiro Yagi, Tatsuya Takagi, Norihito Kawashita, Kenichiro Takaba, Tomonaga Ozawa, Midori Takimoto-Kamimura, Shigenori Tanaka, Kaori Fukuzawa, and Teruki Honma
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Journal Title
J. Chem. Inf. Model.
Volume: 61
Pages: 777-794
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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