2018 Fiscal Year Research-status Report
Collection of inter- and intramolecular interactions data and applications of database to drug discovery based on fragment molecular orbital method
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18K06619
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高谷 大輔 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (50571395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 千鶴 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (60549187)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 創薬研究 / データベース / 量子化学計算 / フラグメント分子軌道(FMO)法 / タンパク質リガンド間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品設計ではターゲットタンパク質や結晶構造やドッキング構造等から得られるタンパク質-リガンド間相互作用の解析が必要であり、フラグメント分子軌道（Fragment Molecular Orbital; FMO）法は相互作用解析に有用である。FMO法では力場では評価が難しいCH-π、π-πおよびカチオン-π相互作用等をフラグメント間相互作用エネルギー（Inter-Fragment Interaction Energy; IFIE）という物理量を精密に計算できる。またFMO計算結果は相互作用に関する豊富な情報を提供し、他分野の研究者にとっても有用であるものの、一方で入力構造の前処理、FMO計算設定、パラメータ調整や結果分析は、専門ではない研究者には難しい。これらの煩雑な前処理をほぼ自動化するプロトコールを開発し、データベースに登録する多くの構造の処理を可能にした。本方法について英文誌に投稿し公開されている。（CBI Journal; https://doi.org/10.1273/cbij.19.5）
また近年ビッグデータを用いたAI構築研究が盛んであるが、FMO計算により得られるIFIEはタンパク質-リガンド間相互作用分析のための統計的アプローチの記述子として使用される可能性がある。すなわち計算済みのFMOデータ蓄積がこれらの目的に役立つと期待できる。そこで、このような状況の中で本研究ではFMOデータの蓄積を目的としたデータベース（FMODB）を開発しデータを蓄積している。2019年2月にFMODBはインターネット経由でアクセス可能 (http://drugdesign.riken.jp/FMODB/) となり、さらにFMO計算済みデータにアクセスするための簡便なWebインターフェースを提供している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
FMO法によるIFIEおよびIFIEのエネルギー成分分割解析（Pair-Interaction Energy Decomposition Analysis; PIEDA）の計算結果は、分子間/分子内相互作用に関する豊富な情報を提供するが、FMO計算を実施する際には入力構造の前処理、計算設定、パラメータ調整、計算実行、計算結果をTSVファイル等への利用しやすい書式へ変換する工程がある。これらを自動化することは今後のFMO計算データ数を増やすためにも重要度が高い。そこでこの煩雑な前処理を自動化するプロトコールを開発し、データベースに登録する多くの構造の処理を可能にした。本方法について英文誌に投稿し公開されている。（CBI Journal; https://doi.org/10.1273/cbij.19.5）
また近年ビッグデータを用いたAI構築研究が盛んであるが、FMO計算により得られるIFIEはタンパク質-リガンド間相互作用分析のための統計的アプローチの記述子として使用される可能性がある。すなわち計算済みのFMOデータ蓄積がこれらの目的に役立つと期待できる。そこで、このような状況の中で本研究ではFMOデータの蓄積を目的としたデータベース、FMODB(http://drugdesign.riken.jp/FMODB/)を開発しデータの蓄積を行った。2019年2月にはFMODBはインターネット経由でアクセス可能な状態にし、日本薬学会第139年会において「FMOデータベース公開記念シポジウム」をにおいてデータベースの内容を公知した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度から引き続きFMOデータの蓄積を行うとともに、創薬研究及び阻害剤設計に役に立つ予測モデル構築および予測性能等の検証を行う。
FMODBのデータ登録数についてはタンパク質-リガンド分子複合体構造についてFMO計算値を継続して増やしていく。基本的には幅広い種類のタンパク質構造の計算を行いつつ、活性値データ（IC50, Ki値等）とタンパク質-リガンド複合体構造データが対応付けられているPDBBind等の公知データを活用してFMO計算を行う。また阻害剤設計のための相互作用評価用予測モデル作成のため、特定のターゲットタンパク質についてはより多くのデータを必要とする可能性があることから、文献等の活性値情報を必要に応じて追加していく。収集したデータについて自動化プロトコールを用いてFMO計算を実施する。
またFMO計算によって得られたリガンド分子対アミノ酸残基間のIFIE/PIEDAを主な記述子として未知の阻害剤との相互作用に対する予測モデル構築の予備検討を行う。キナーゼ等の多くのIC50, Ki値等の阻害活性値データが知られているターゲットに対してIFIEをベースとした予測モデルを作成する。予測手法はPLS等の手法を試み、性能に与える影響を調べる。必要ならば記述子としてIFIE以外のリガンドベースの記述子の追加も検討する。構築した予測モデルの判別性能等は内部データセットを使って検証を行う。
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| Causes of Carryover |
昨年度導入予定であった物品について当初の見込みより安価なFMO計算機サーバー、FMO計算ソフトのコンパイル用のコンパイラを導入できた。また論文投稿においては英文校閲費等が不要になったため次年度使用額が生じた。このため次年度においてFMO計算解析結果のデータのバックアップ用記憶装置や、英文校閲及び投稿費用等について次年度使用額をその経費に充てることにしたい。
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