2020 Fiscal Year Annual Research Report
Signaling from synapses to the nucleus by transcription factor MKL, which is a risk candidate for psychiatric and neurodevelopmental disorders
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18K06625
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
田渕 明子 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (40303234)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | MRTF / MKL / SRF / 遺伝子発現 / シナプス / 神経細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子MKL1(MRTFA)およびMKL2(MRTFB)の遺伝子変異は、それぞれ統合失調症、自閉スペクトラム症のリスクファクターである。したがって、正常MKLによる遺伝子発現制御の機構を知ることは、「脳の作動原理」に加え、「精神疾患や発達障害の機構」解明に貢献する。
今年度はMRTFBのシナプスから核への移行に必要なシグナル伝達経路、特にカルシウム依存性脱リン酸化酵素カルシニューリンのSRF転写活性化に及ぼす影響について検証を行った。ヒト野生型カルシニューリンや恒常活性化型カルシニューリンをNIH3T3細胞に導入するとMRTFBの核移行が促進されるが、興味深いことにSRF転写活性化を促進しなかった。したがって、カルシニューリンによるMRTFB核移行は、転写活性化には必要十分ではないことが示唆された。一方、神経活動を活性化させると、アクチン重合の促進が観察されると同時に、MRTFBの核移行がおこり、核移行はアクチン重合阻害剤やRhoキナーゼ阻害剤により抑制されることが明らかとなった。以上のことから、MRTFB核移行には、カルシニューリンによる脱リン酸化とRhoシグナル伝達活性化によるアクチン重合が必要であることが示唆された。
このように興奮性シナプス伝達活性化という神経活動ではMRTFBの核移行が起こるが、脳由来神経栄養因子BDNF刺激によっては核移行は引き起こされないことも明らかとなった。
ところで、MRTFAの核移行についてもMRTFBと同様の検討を行った。その結果、MRTFAはわずかではあるが神経活動により一過的に核移行するもののMRTFBと比較すると軽微なものであった。
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