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2020 Fiscal Year Research-status Report

Is ROS-sensing BAG-1/ATF4-system a regulatory system for ferroptosis?

Research Project

Project/Area Number 18K06630
Research InstitutionTohoku Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

久下 周佐  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (50186376)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
KeywordsBAG-1 / ROS感知 / xCT / SLC7A11 / eIF2α脱リン酸化 / P53
Outline of Annual Research Achievements

シスチンを取り込むシスチントランスポーター(xCT)の遺伝子(SLC7A11)の抑制は、細胞内の還元型グルタチオンレベルの低下と過酸化水素の増加に起因した細胞死(フェロトーシス)に導くことから、抗がん剤のターゲットとして着目されている。SLC7A11の発現誘導機構として、P53による転写抑制の解除と転写因子ATF4による転写活性化が必要である。前者はストレスによるP53のアセチル化修飾が必要で、後者は統合ストレス応答によるeIF2αのリン酸化誘導がATF4の翻訳促進が寄与する。
申請者らはHSC70/HSP70のコシャペロンであるBAG-1が過酸化物質と反応してeIF2αの脱リン酸化を抑制し、その結果ATF4の発現が増強し過酸化物質抵抗性に寄与する機構を見出してきた。しかし、このBAG-1に依存した抗酸化ストレス活性は、P53欠損がん細胞では低いことからBAG-1とP53の寄与を明らかにする必要があった。そこで、P53によるSLC7A11(xCT)の発現制御が鍵なると考えxCT阻害剤の感受性を比較した。xCT阻害剤は培養液中のシスチンの細胞内輸送と細胞内グルタチオンレベルの低下により細胞内過酸化水素レベルを上げ細胞増殖を阻害する。その結果P53を欠損した細胞においてもxCT阻害剤抵抗性にはBAG-1が必要であることを示した。これはxCT発現におけるP53の寄与を排除した場合もBAG-1/ATF4経路は、SLC7A11以外の抗酸化遺伝子の発現をも誘導して過酸化物質抵抗性に寄与することを示唆している。また、P53欠損細胞ではxCTを構成的に誘導することで酸化ストレスにおけるBAG-1/ATF4の寄与度を下げる可能性が考えられた。そこで現在、この仮説を証明するためにSLC7A11発現抑制効果を保持したP53変異体をP53欠損細胞に導入し過酸化水素感受性へのBAG-1の寄与を明らかにする実験を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症の影響で実験が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

現在、概要に記した実験系は整備されており、BAG-1/ATF4経路によるP53と共同したxCTを制御と抗酸化因子の誘導を介した酸化ストレス抵抗性への寄与を明らかにする研究を進めている。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症による遅延と発表準備のため。

  • Research Products

    (7 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Comprehensive analyses of the cysteine thiol oxidation of PKM2 reveal the effects of multiple oxidation on cellular oxidative stress response2021

    • Author(s)
      Hayato Irokawa, Satoshi Numasaki, Shin Kato, Kenta Iwai, Atsushi Inose-Maruyama, Takumi Ohdate, Gi-Wook Hwang, Takashi Toyama, Toshihiko Watanabe, Shusuke Kuge
    • Journal Title

      The Biochemical journal

      Volume: 478 Pages: 1453-1470

    • DOI

      10.1042/BCJ20200897

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 感染症の現状と対策─薬学領域が果たす役割2020

    • Author(s)
      黒田 照夫, 松沢 厚, 久下 周佐
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 140 Pages: 885-885

    • DOI

      10.1248/yakushi.19-00255-F

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 統合ストレス応答にによる酸化ストレスの制御メカニズム2021

    • Author(s)
      久下周佐、武田洸樹、岩井健太、猪瀬(丸山)敦史、色川隼人
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] 成熟型HCV Coreタンパク質のC末端を特異的に認識する抗体の作製とCoreのプロセッシングの解析2020

    • Author(s)
      関根 僚也、岩崎 佑大、猪瀬 敦史、色川 隼人、久下 周佐
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] 解糖系律速酵素のレドックス制御多様性が酸化ストレス応答と抗がん剤感受性に与える影響2020

    • Author(s)
      色川 隼人,加藤 慎,沼崎 賢史,久下 周佐
    • Organizer
      衛生薬学環境トキシコロジーフォーラム
  • [Presentation] HSP70 のコシャペロンである BAG-1 の酸化ストレスの応答における重要性2020

    • Author(s)
      武田洸樹、色川隼人、久下周佐
    • Organizer
      衛生薬学環境トキシコロジーフォーラム
  • [Presentation] HCV CoreのC末端領域の変異が小胞体膜蛋白質と小胞体ストレス応答に与える影響の解析2020

    • Author(s)
      関根 僚也、久下 周佐
    • Organizer
      第59回日本薬学会東北支部大会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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