2018 Fiscal Year Research-status Report
Possible role of AKT in chromosome seggregation, instability and aneuploidy
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18K06632
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
野口 耕司 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (80291136)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | AKT / がん / 染色体分配 / 異数体性 / 細胞分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
異数体性がん細胞の染色体分配機構の異常が遺伝的不安定性や腫瘍内不均一性、薬剤耐性細胞の出現に関わる可能性が注目されている。申請者は、がん関連キナーゼであるAKT3が細胞分裂不全誘導剤に対する耐性に関わるとともに、がん細胞の核の過剰な多倍数化や異数体化を抑制すること、染色体分配機構に関わる可能性について解析してきた。本研究課題では、染色体分配不安定性とその制御メカニズムにおけるAKTの役割を明らかにすることを目的とし、異数体性がん細胞の遺伝的不安定性や染色体分配制御機構と薬剤耐性獲得能に関与する分子群の機能解明を試みている。また、細胞分裂期におけるAKTの時空間局在変動について不明であったので、AKT阻害剤処理で多極化スピンドルを誘発する数種類のがん細胞において、AKT1〜3の局在を共焦点レーザー顕微鏡で詳細に解析した。この研究が進展すれば、がん細胞の特性である異数体性とがん関連キナーゼとの関連が初めて明らかにされると期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AKTファミリー(AKT1、2、3) のうち、AKT1と３に核多倍数化抑制作用があること、並びに、AKT阻害剤を卵巣がん細胞に処理すると、細胞分裂期における中心体が２つではなく、３つ以上生じて染色体分配が異常になる、多極化スピンドルが生じることが見出された。これらの結果から、実際にAKTの機能が中心体の制御を含む染色体分配機構に関わる事が強く示唆されている。また、共焦点レーザー顕微鏡を用いた、AKT1-3の細胞分裂期における局在を詳細に解析したところ、分裂中期において、AKT1とAKT３はセントラルスピンドルのAurora kinaseに一部オーバラップするような局在を示していた。これらの観察結果から、AKTの細胞分裂制御と分裂中期の微小管制御機構との関連が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞分裂期のAKTが選択的に作用する新規標的候補分子を探索する。AKTはリン酸化酵素なので、細胞分裂機構や中心体制御に関わるリン酸化蛋白質を標的候補分子として探索する。さらに細胞分裂時におけるチューブリンやアクチン、キネシンモーター蛋白質の重合脱重合などダイナミックな変化にAKTがどのように関与するか検討する。染色体分配機構におけるAKTのリン酸化基質が明らかになれば、その基質分子をノックダウンして機能を阻害したときにどのような染色体分配異常が起こるのか、あるいは核異数体化細胞の増殖がどのように影響されるか検討できるようになる。これらの解析が進めば、AKTの機能を阻害するとなぜ多極化スピンドルが生じて染色体分配の不安定性が誘導されるのか、そのメカニズムや意義がより明確に解明できると期待される。
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