2019 Fiscal Year Research-status Report
Combination cancer immunotherapy with antigen-specific agonistic TLR4 antibody and immune checkpoint inhibitors
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18K06651
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
塚本 宏樹 東北大学, 薬学研究科, 助教 (70423605)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Toll様受容体 / がん免疫療法 / CD73 / アデノシン / PD-1 / PD-L1 / アジュバント / 低分子創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、抗原特異的TLR4刺激抗体アジュバントとCD73免疫抑制経路阻害、PD-1/PD-L1免疫抑制経路阻害による複合がん免疫療法と、新規低分子免疫抑制経路阻害薬の開発を目的にした。
昨年度、OVA発現H-2Kb陽性EG7、陰性B16F10細胞の担がんマウスを作製し、OVA/TLR4刺激抗体同時投与による抗腫瘍効果を明らかにした。本年度はさらに、OVA/TLR4刺激抗体投与がOVA特異的CD8 T細胞のIFN-γ産生を誘導し、B16F10がん細胞のMHC-I発現を誘導することを見出し、MHC-I陰性がん細胞に対する抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。PD-1抗体感受性がん細胞MC38にOVAを遺伝子導入し、PD-1抗体とOVA/TLR4刺激抗体投与による抗腫瘍効果の増強について解析した。その結果、PD-1抗体とOVA/TLR4刺激抗体は互いの抗腫瘍効果を増強することを明らかにした。CD4、CD8抗体によるT細胞除去を行い、OVA/TLR4刺激抗体による抗腫瘍効果の主要なエフェクター細胞を解析したところ、CD8 T細胞が主なエフェクター細胞であることが明らかになった。細菌性TLR4リガンドであるリポ多糖LPSとTLR4刺激抗体の抗原特異的T細胞誘導効果、抗腫瘍効果、炎症反応について解析したところ、TLR4刺激抗体はLPSに比べ強い抗腫瘍T細胞誘導効果を持つ一方で、TNF-α、IL-6、IL-1β産生に代表される炎症反応の程度が弱いことが明らかになった。これは、TLR4刺激抗体がTLR4特異的に作用するのに対し、LPSはTLR4に加え、インフラマゾームも活性化することが要因であった。
分泌型マウスCD73に加え、分泌型ヒトCD73を作製し、CD73阻害化合物候補の絞り込みを継続中である。
前年度見出したPD-L1発現抑制化合物の誘導体を順次作製し、構造活性相関を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、TLR4刺激抗体とがん抗原の同時投与による抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにし、PD-1阻害抗体併用による増強効果も確認できた。TLR4刺激抗体とPD-1阻害薬の併用療法の合理性を実証できた。また、TLR4刺激抗体はLPSに比べ、優れたアジュバントになりうることを示すことができた。CD73阻害化合物は想定以上にヒット化合物が多く、その特異性や阻害様式を詳細に解析している。PD-L1発現抑制薬も一定量有機合成し、誘導体による構造活性相関も進行中である。一方、TLR4刺激抗体へのOVAペプチドの導入が当初の想定以上に難しく難航しているが、研究は、概ね予定通りかそれよりも早く進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
TLR4刺激抗体とPD-1阻害抗体併用の有効性を明らかにできたため、CD73阻害抗体との複合がん免疫療法について、MHC-I、CD73、PD-1、PD-L1発現様式の異なる各種担がんマウスを用いて明らかにする。
CD73阻害候補化合物について、特異性と阻害様式、細胞毒性を解析し、候補リード化合物を絞り込む。
ヒットしたPD-L1発現阻害化合物の構造活性相関を解析し、さらに強い作用の阻害化合物の探索を進める。また、本候補化合物による抗腫瘍効果を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
参加予定の日本薬学会が中止となり使用額に残額が生じたが、おおむね予定通り予算を執行できた。
次年度に所属機関が変更となるため、残額は次年度の物品費として使用する。
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Research Products
(7 results)
