Identification of a novel deubiquitinating enzyme that controls epithelial-mesenchymal transition and its application to cancer treatment.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06660
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 井上 靖道 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (10450579)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 脱ユビキチン化酵素 / 上皮間葉転換 / 浸潤・転移 / Warburg効果

Outline of Annual Research Achievements

上皮間葉転換（EMT）は、がんの浸潤・転移をはじめとしたがんの悪性化に深く関与している。したがって、EMTの制御機構を明らかにすることは、新たながん治療法を開発する上で極めて重要である。申請者らはEMTの誘導に関わる転写因子Snailタンパクの安定性を制御する新規脱ユビキチン化酵素（DUB）を同定し、そのDUBががんの浸潤・転移に関与することを見出した。これらの研究成果から、EMTを制御する脱ユビキチン化酵素を同定することで、同酵素の阻害による新たながんの分子標的薬の開発につながると考えた。そこで本研究では、申請者らがすでに研究を進めているSnailに加えて、一連のEMT関連転写因子に対するDUBを同定し、EMT誘導における分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。
今年度の研究で以下の結果を得た。
（1）がん原遺伝子c-Mycに対する新規DUBとしてUSP17を同定した。USP17は、c-Mycを介してc-Myc媒介の転写反応を制御し、Warburg効果様の代謝の変化を誘導することを見出した。（2）転写共役因子 TAZに対する新規DUBを同定し、TAZによるEMT誘導に関与する可能性を見出した。（3）SREBPによる脂質代謝制御にUSP17が関与していることを明らかにした。USP17のノックダウンにより、SREBPの標的遺伝子SCD1やFASNの発現が低下し、脂肪酸合成が低下した。

Research Products

• [Journal Article] Periplocin and cardiac glycosides suppress the unfolded protein response (2021)
  • Author(s): Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Kujirai Chisane、Matsuno Michiyo、Ri Masaki、Itoh Yuka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Iida Shinsuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Pages: 9528
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89074-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-Inflammatory Activity of Kurarinone Involves Induction of HO-1 via the KEAP1/Nrf2 Pathway (2020)
  • Author(s): Nishikawa Sakiko、Inoue Yasumichi、Hori Yuka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Hida Shigeaki、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 9 Pages: 842
  • DOI: 10.3390/antiox9090842
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel negative regulatory mechanism of Smurf2 in BMP/Smad signaling in bone (2020)
  • Author(s): Kushioka Junichi、Kaito Takashi、Okada Rintaro、Ishiguro Hiroyuki、Bal Zeynep、Kodama Joe、Chijimatsu Ryota、Pye Melanie、Narimatsu Masahiro、Wrana Jeffrey L.、Inoue Yasumichi、Ninomiya Hiroko、Yamamoto Shin、Saitou Takashi、Yoshikawa Hideki、Imamura Takeshi
  • Journal Title: Bone Research Volume: 8 Pages: 41
  • DOI: 10.1038/s41413-020-00115-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質代謝関連転写因子SREBP1の 脱ユビキチン化によるがん悪性化制御 (2021)
  • Author(s): 井上 靖道、住田 丈典、柏原 翔陽、宮嶋 ちはる、林 秀敏
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 苦参由来成分kurarinone は統合的ストレス応答 PERK-ATF4 経路を活性化しがん細胞の増殖を抑制 する (2021)
  • Author(s): 德川宗成, 西川佐紀子, 伊藤友香, 井上靖道, 中島健一, 堀優華, 宮嶋ちはる, 井上誠, 水上元, 牧野利明, 林秀敏
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • Author(s): 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2020
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP17による脂質代謝関連転写因子SREBPタンパク制御機構の解析 (2020)
  • Author(s): 柏原翔陽、住田丈典、宮嶋ちはる、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 次世代を担う若手のための ファーマ・バイオフォーラム2020
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • Author(s): 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 天然生理活性成分による小胞体ストレ応答の制御機序解明 (2020)
  • Author(s): 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、水上元、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
• [Presentation] 転写共役因子TAZは腫瘍抑制因子p53の活性を負に制御する (2020)
  • Author(s): 宮嶋ちはる、川原田祐貴、井上靖道、鈴木千晶、三田村佳奈、森下大輔、大岡伸通、林秀敏
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会