The mechanism of autoimmune disease pathogenesis mediated by SPA-1 expressing cells

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06665
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 井上 浄 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (00433714)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / NKT細胞 / SPA-1 / Notch / 辺縁帯B細胞

Outline of Annual Research Achievements

自己免疫疾患は免疫寛容の破綻により引き起こされる疾患の総称であり、発症の原因が未だ不明なものが多く難治指定されている疾患も多い。これまでに、Small Gタンパクの1つであるRap1の活性制御に関わるSPA-1遺伝子を欠損するマウス(SPA-1 KOマウス)が自己免疫疾患を発症することを明らかにしてきた。
本研究では、SPA-1を高発現するNKT細胞とMZ-B細胞の割合の変化が自己免疫疾患を引き起こすかどうかについて検討を進め、マウスへの細胞移入等の研究からNKT/MZ-B細胞バランスの変化が自己抗体価の上昇と関連することを明らかにしてきた。また、胸腺および脾臓中のNKT細胞におけるSPA-1発現について、SPA-1レポーターマウスを用い各ステージのNKT細胞におけるGFP発現についてフローサイトメーターにて解析を行ったところ、NKT1細胞での発現がNKT2およびNKT17細胞よりも高いことが明らかとなった。分化段階のステージ1においてもNKT1細胞へと分化する細胞集団においてより高い発現が見られた。またSPA-1KOマウスのNKT1細胞の割合が野生型マウスと比較して減少していることを明らかにした。このようなNKT/MZ-B細胞バランスを制御する因子の候補としてNotchが挙げられる。白血病細胞を用いた検討で、RapシグナルがNKT細胞やMZ-B細胞の分化に重要なNotchシグナルを制御していることが明らかとなり、Rapシグナルを負に制御するSPA-1との関連が強く示唆された。今後、NKT細胞およびMZ-B細胞の分化ステージにおけるNotchシグナルについて、より詳細な検討を進めて行きたい。