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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Effects of metals on oligomerization, channel formation, and neurotoxicity of amyloidogenic proteins

Research Project

Project/Area Number 18K06669
Research InstitutionMusashino University

Principal Investigator

川原 正博  武蔵野大学, 薬学部, 教授 (40224828)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 根岸 みどり (加藤みどり)  武蔵野大学, 薬学部, 助教 (30300750)
田中 健一郎  武蔵野大学, 薬学部, 講師 (30555777)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords神経細胞死 / カルシウムホメオスタシス / 亜鉛 / 銅 / 小胞体ストレス / 過酸化 / プリオン病
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)、プリオン病、レビー小体型認知症(DLB)などの神経疾患では、疾患関連タンパク質(それぞれβアミロイドタンパク質、プリオンタンパク質、αシヌクレイン)のコンフォメーション変化によるアミロイド構造形成に伴う異常蓄積と神経毒性が発症に重要な役割を果たす。これらのタンパク質はシナプスに局在しており、亜鉛、銅などの微量金属もシナプスに高濃度で存在している。また、過剰な亜鉛による神経細胞死は脳血管性認知症の発症に関与している。そこで、シナプスにおけるアミロイド形成タンパク質の構造や機能に及ぼす微量金属の影響を明らかにすることを目的として研究を行った結果、アミロイド形成タンパクの多量体化が金属によって異なることをサイズ排除HPLCを用いて明らかにし、これらの結果を基に、シナプスにおけるプリオンタンパクの役割と微量金属の関与についての仮説を提唱している(Kawahara et al., IJMS, 2021)。さらに、三次元組織培養法に依る新たな神経デバイスを確立し、毒性試験のためのスクリーニング系を確立した(Kato-Negishi et al., Sci. Rep 2022) 。また、亜鉛による神経細胞死を詳細に解析した結果、微量の銅の共存によって毒性が大きく増強されることを見出し、小胞体ストレス系やミトコンドリアにおけるJNK経路の関与などを明らかにしているが、さらにセレノメチオニンが毒性を軽減することからROS産生の関与を明らかにした(Tanaka et al., Neural Regen Res 2022)。これらの結果を基に、脳血管性認知症発症には銅と亜鉛の共存が大きく関与するという仮説を提唱している(Kawahara et al., IJMS 2021)。これらの結果は、脳血管性認知症や他の神経疾患の予防・治療法開発のために重要な結果である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2022 2021

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 7 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Effects of selenium-containing compounds on Cu<sup>2+</sup>/Zn<sup>2+</sup>-induced neuronal cell death and potential application as therapeutic agents for neurological diseases2022

    • Author(s)
      Tanaka Ken-ichiro、Shimoda Mikako、Kawahara Masahiro
    • Journal Title

      Neural Regeneration Research

      Volume: 17 Pages: 311~311

    • DOI

      10.4103/1673-5374.317968

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Neurotoxicity of Aluminum and its link with neurodegenerative diseases.2022

    • Author(s)
      Kawahara Masahiro, Tanaka Ken-ichiro, Kato-Negishi Midori
    • Journal Title

      Metallomics Research

      Volume: 1 Pages: MR202104

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cell fiber‐based 3D tissue array for drug response assay2022

    • Author(s)
      Midori Kato‐Negishi, Jun Sawayama, Masahiro Kawahara,& ShojiTakeuchi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: - Pages: in press

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 神経疾患発症におけるアミロイド形成タンパク質とニューロメタルのクロストーク2022

    • Author(s)
      川原正博、田中健一郎、根岸みどり
    • Journal Title

      月刊「細胞」

      Volume: 54 Pages: 35-38

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Copper as a Collaborative Partner of Zinc-Induced Neurotoxicity in the Pathogenesis of Vascular Dementia2021

    • Author(s)
      Kawahara Masahiro、Tanaka Ken-ichiro、Kato-Negishi Midori
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: 7242~7242

    • DOI

      10.3390/ijms22147242

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Neurometals in the Pathogenesis of Prion Diseases2021

    • Author(s)
      Kawahara Masahiro、Kato-Negishi Midori、Tanaka Ken-ichiro
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: 1267~1267

    • DOI

      10.3390/ijms22031267

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Thioredoxin-albumin fusion protein prevents urban aerosol-induced lung injury via suppressing oxidative stress-related neutrophil extracellular trap formation2021

    • Author(s)
      Tanaka Ken-ichiro、Kubota Maho、Shimoda Mikako、Hayase Tomoko、Miyaguchi Mamika、Kobayashi Nahoko、Ikeda Mayumi、Ishima Yu、Kawahara Masahiro
    • Journal Title

      Environmental Pollution

      Volume: 268 Pages: 115787~115787

    • DOI

      10.1016/j.envpol.2020.115787

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 微量金属元素のホメオスタシス崩壊が導く神経細胞死の誘導機構解明2021

    • Author(s)
      田中健一郎
    • Journal Title

      薬学研究の進歩

      Volume: 37 Pages: 49-54

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 微量金属元素のホメオスタシス崩壊が導く神経細胞死の誘導機構解明2021

    • Author(s)
      田中健一郎
    • Journal Title

      Biomedical Research on Trace Elements

      Volume: 32 Pages: 16-23

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 呼吸器疾患領域におけるメタロチオネインの機能解析2022

    • Author(s)
      田中健一郎, 下田実可子, 高藤綾香, 高畑南咲, 門田佳人, 川上隆茂, 鈴木真也, 川原 正博
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] Screening and Structure Determination of Protective Substances Against Senile Dementia: From Analytical Chemistry to Neurochemistry2021

    • Author(s)
      Kawahara Masahiro
    • Organizer
      31st International Symposium on Pharamaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経疾患発症における金属の影響:金属-金属および金属-タンパク質相互作用による神経細胞死2021

    • Author(s)
      川原正博
    • Organizer
      第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会合同学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 銅による神経毒性増強および神経疾患の発症2021

    • Author(s)
      川原正博
    • Organizer
      日本薬学会第141年会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 機能的な3次元神経組織構築のための細胞ファイバ技術、第44回(2021.07.28-31)2021

    • Author(s)
      根岸みどり
    • Organizer
      日本神経科学大会/第1回CJK国際会議(シンポジウム)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 6-hydroxydopamineによる神経細胞死・神経炎症に対するカルノシン(βAla-His)の有効性解析, , 2021年11月.2021

    • Author(s)
      塩田沙智恵, 榊原緒妃菜, 久保田真帆, 下田実可子, 田中健一郎, 川原正博.
    • Organizer
      新アミノ酸分析研究会第11回学術講演会
  • [Presentation] 銅によって増強される亜鉛神経細胞死の分子メカニズム2021

    • Author(s)
      川原正博、徳永汐凜、田中健一郎
    • Organizer
      第32回日本微量元素学会学術集会

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Published: 2022-12-28  

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