Regulatory mechanism of mTOC1 signaling by ubiquitin ligase RNF182 involved in neural differentiation

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K06685
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Nagasaki University (2020-2021); Hiroshima University (2018-2019)
• Principal Investigator: Kaneko Masayuki 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10322827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 修治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ユビキチンリガーゼ / mTORC1 / RNF182 / 神経分化 / リソソーム / LAPTM4A / LAT1 / ユビキチン

Outline of Final Research Achievements

In the present study, we investigated the role of RNF182, which is a central nervous system-specific ubiquitin ligase localized in lysosomes, in neural differentiation. We found that RNF182 poly-ubiquitylates lysosomal-associated transmembrane protein LAPTM4A via K63-linked chains. LAPTM family reportedly participates in the recruitment of the large neutral amino acid transporter LAT1 to lysosomes, leading to leucine uptake into lysosomes and mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation. We showed that the RNF182-mediated poly-ubiquitylation of LAPTMs facilitated the interaction of LAPTMs with LAT1 and the stabilization of LAT1 in lysosome membranes. In addition, we found that RNF182 expression was induced by the lysosome inhibitor chloroquine and the transcription factor TFEB, which is activated by lysosomal stress.

Free Research Field

薬理学、生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

リソソーム膜に局在するアミノ酸トランスポーターは、栄養素・エネルギー状態のセンサーmTORC1の活性化に関与することが報告されており、RNF182はLAPTM4Aのユビキチン化を介したアミノ酸トランスポーターのリソソームへの局在化によりmTORC1シグナルの調節に働くと考えられる。リソソームストレスによる遺伝子誘導ではmTORC1がセンサーとなっており、RNF182はそのフィードバックに関わっている可能性が示唆される。mTORC1はがんやオートファジーとの関連性が知られているが、今後は神経分化への関与について生体レベルでも明らかにしていきたい。