医療ビッグデータと新規モデル動物を応用した大動脈解離発症の病態解明と予防法開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06686
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60398013)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344) [Withdrawn] ; 石澤 有紀 徳島大学, AWAサポートセンター, 准教授 (40610192) ; 座間味 義人 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (70550250) ; 武智 研志 徳島大学, 病院, 特任助教 (90793240) ; 中馬 真幸 徳島大学, 病院, 特任助教 (20819289)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 大規模医療情報データベース / 大動脈解離 / ドラッグリポジショニング / 医療ビッグデータ / 内皮機能障害

Outline of Annual Research Achievements

当研究課題では、リアルワールドデータである大規模医療情報解析と、新規モデル動物を用いた基礎研究を融合させることで大動脈解離発症の病態解明と予防法開発を目指している。2018年度は、これまで検討を重ねていた薬物誘発性大動脈解離易発症モデルマウスの確立に成功した。内皮障害を惹起するL-NAME、血圧を上昇させる angiotensin II、弾性線維の脆弱化を惹起するBAPNの３剤を投与する本モデルマウスをLABモデルと名付け、病態解析から内皮細胞における細胞接着分子の発現低下が解離発症の機序の一つであることを見出した。また、大規模医療情報データベースの一つ、日本医薬品医療機器総合機構が提供するJADER (Japanese Adverse Drug Event Report database) を用い、薬物治療中に急性大動脈解離を発症した症例について、その被偽薬と予防効果が示唆される候補薬を解析・抽出した。解析により抽出された発症予防候補薬の一つとして脂質異常症治療薬であるスタチンに着目し、代表的なスタチン系薬剤であるピタバスタチンの薬効についてLABモデルマウスを用いて検証した。その結果、ピタバスタチンを前投与した群において解離発症が有意に抑制され、in vivo研究に加え培養細胞を用いたin vitro研究を行うことで、ピタバスタチンによる抗炎症効果、内皮細胞保護効果がその薬理作用である可能性を明らかにした。現在は、JADERやその他の大規模医療情報データベースに加え、遺伝子発現データベース等も利用し、解離発症予防効果が予測される候補薬剤を網羅的に抽出しているところであり、今後はよりドラッグリポジショニングに向けた臨床応用の実現可能性が高い候補薬剤についてLABモデルマウス、培養細胞等に及ぼす影響を検討する計画である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、近年進歩が著しいデータマイニング研究に従来の基礎研究を融合させる新しい手法を導入することで、大動脈解離発症の病態生理・分子機序に立脚し、かつ臨床応用が見込める発症予防戦略の開発を目指している。現在までの検討から、実際にリアルワールドデータから得られた情報がin vivo、in vitro研究によって検証され得ることを明らかにしており、ドラッグリポジショニングに向けた非常に有用な新規の研究手法が確立されたと考えられる。このことから、概ね順調に進捗していると考える。

Strategy for Future Research Activity

現在解析中の各種リアルワールドデータから得られた大動脈解離発症予防効果が期待される候補薬剤について、LABモデルマウスを用いて解離発症に対する効果を検討する。さらに培養細胞を用いたin vitroの実験にて作用機序を検討する。具体的には、血管内皮細胞に対する機能保護効果を、細胞生存率、一酸化窒素合成酵素活性、細胞接着分子の発現変化などを指標に評価する。また、血管平滑筋細胞においては細胞増殖能を、線維芽細胞においては細胞外基質の産生、線維化に関わるTGF-βやSmadなどのシグナル伝達分子の活性化を指標として候補薬剤の作用を検討する。さらに、血管内皮機能の保護に重要であることがわかっているERK5の内皮特異的欠損マウスにおいて各薬剤の効果が消失するか否かを検討し、解離発症の鍵を握ると考えられる内皮機能への影響と分子機序の詳細を明らかにする。

Causes of Carryover

（理由）
3月に納品となり、支払が完了していないため。
（計画）
4月に支払が完了する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • Author(s): Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Journal of Hypertension Volume: 37 Pages: 73～83
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000001898
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Xanthine Oxidase Inhibition by Febuxostat in Macrophages Suppresses Angiotensin II-Induced Aortic Fibrosis (2019)
  • Author(s): Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: American Journal of Hypertension Volume: 32 Pages: 249～256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • Author(s): Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nitrosonifedipine, a Photodegradation Product of Nifedipine, Suppresses Pharmacologically Induced Aortic Aneurysm Formation (2018)
  • Author(s): Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Pharmacology Volume: 102 Pages: 287～299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • Peer Reviewed
• [Presentation] リアルワールドビッグデータを活用した新規腎保護薬の探索 (2018)
  • Author(s): 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 福島 圭穣, 濱野 裕章, 今西 正樹, 石澤 有紀, 座間味 義人, 武智 研志, 藤野 裕道, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • Organizer: 第28回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 線維芽細胞特異的 ERK5欠損は angiotensin II 誘発性心臓線維化を亢進させる (2018)
  • Author(s): 今西 正樹, 近藤 正輝, 山川 裕介, 生藤 来希, 村井 陽一, 座間味 義人, 武智 研志, 中馬 真幸, 堀ノ内 裕也, 福島 圭穣, 石澤 有紀, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efect of nicorandil on survival of patients with cardiac arrest using large-scale medical claims database (2018)
  • Author(s): Takahiro Niimura1, Yoshito Zamami1,2, Yuki Izawa-Ishizawa3, Kenshi Takechi4, Masaki Imanishi2, Yuya Horinouchi3, Yasumasa Ikeda3, Koichiro Tsuchiya5, Toshiaki Tamaki3, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Febuxostat ameliorates angiotensin II-induced aortic fibrosis via suppressing macrophage-derived TGF-β expression (2018)
  • Author(s): Masaki Imanishi, Masateru Kondo, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Drug repositioning for post cardiopulmonary resuscitation syndrome using large-scale medical claims (2018)
  • Author(s): Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Takahiro Niimura, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Masayuki Chuma, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: FIP2018
• [Presentation] 薬物誘発性大動脈瘤または大動脈解離モデルマウスに対するケルセチンの効果 (2018)
  • Author(s): 鈴木 琴子, 石澤 有紀, 近藤 正輝, 今西 正樹, 座間味 義人, 堀ノ内 裕也, 武智 研志, 合田 光寛, 中馬 真幸, 池田 康将, 石澤 啓介
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会